Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Venlafaksin samtidig med apiksaban og amitriptylin?



Fråga: En pasient i 40-årene, med depresjon og fibromyalgi, behandles med apiksaban (Eliquis) tabletter mot en dyp venetrombose (DVT). Pasienten får amitriptylin (Sarotex) tabletter 10 mg daglig mot smerter. Mianserin tabletter er forsøkt mot depresjon, men seponert grunnet bivirkninger. Kan venlafaksin (Efexor) kapsel forsøkes i kombinasjon med apiksaban og amitriptylin?

Sammanfattning: Kombinasjon av antikoagulantia og antidepressiva kan øke blødningstendensen hos noen pasienter. Behandlingsbehov ved depresjon bør i mange tilfeller veie tyngre enn en teoretisk økt risiko for blødning. Utfra nåværende kunnskapsgrunnlag er det ikke mulig å gi konkrete råd vedrørende hvilket antidepressivum som gir minst risikoøkning. Det bør gjøres en grundig nytte/risikovurdering, og avhengig av pasientens øvrige risikoprofil, indikasjon for behandling og pasientens ønsker, kan venlafaksin forsøkes. Det anbefales at pasienten orienteres om mulige bivirkninger samt følges opp med tanke på økt blødningstendens ved samtidig bruk av apiksaban og venlafaksin.

Venlafaksin kan øke eksponeringen for amitriptylin, men risikoen for økte bivirkninger er lav og doseavhengig. Likevel må pasienten følges nøye spesielt ved en eventuell opptrapping til høyere doser amitriptylin. Det anbefales at serumkonsentrasjonen til de aktuelle antidepressiva måles.

Svar: Apiksaban og venlafaksin
Ifølge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for apiksaban må forsiktighet utvises dersom pasienter behandles samtidig med selektive serotonin reopptakshemmere (SSRIer) eller serotonin- og noradrenalin reopptakshemmere (SNRIer) fordi disse legemidlene vanligvis øker blødningsrisikoen (1). SPC for venlafaksin angir at legemidler som hemmer serotoninopptaket kan føre til redusert blodplatefunksjon, og at risiko for blødninger kan øke hos pasienter som bruker venlafaksin. Som for andre antidepressiva som nevnt over, bør venlafaksin brukes med forsiktighet hos pasienter som er disponert for blødninger, herunder pasienter som bruker antikoagulantia (2).

RELIS har tidligere utredet bruk av antidepressiva i kombinasjon med direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK) med hensyn til risiko for blødning (3, 4). Teoretisk antar man at SSRI kan gi økt risiko for blødning. Ved vaskulær skade frigjøres normalt serotonin fra blodplatene og utløser vasokonstriksjon og plateaggregasjon. SSRI kan forhindre opptak av serotonin i blodplatene, og følgelig bidra til å gi økt blødningstendens. Denne mekanismen er vist i studier. Videre kan SSRI øke gastrointestinal syresekresjon, slik at risikoen for gastrointestinal blødning øker. En følge av dette vil være at legemidler med større grad av serotonerg aktivitet antas å ha større risiko for blødning. Det ble tidligere angitt at blant antidepressiva har fluoksetin, paroksetin og sertralin sterkest grad av serotoninreopptakshemming, mens citalopram, escitalopram, fluvoksamin og venlafaksin har middels grad av hemming. Bupropion, mianserin, mirtazapin, moklobemid og nortriptylin ble angitt å ha lavest grad av serotoninreopptakshemming (4). I en nyere RELIS-artikkel angis at det utfra nåværende kunnskapsgrunnlag ikke er mulig å gi konkrete råd vedrørende hvilket antidepressivum som gir minst risikoøkning (5).

Ved søk i interaksjonsdatabaser angis det en økt blødningsrisiko ved kombinasjon av apiksaban og venlafaksin på grunnlag av at venlafaksin kan hemme trombocyttfunksjonen via serotonerge mekanismer. Pasienten bør informeres om at venlafaksin vil kunne øke blødningsrisikoen, og oppfordres til å følge med på og kontakte lege ved tegn som for eksempel blåmerker og tannkjøttblødninger. Pasienten bør også følges opp med tanke på økt blødningstendens (6, 7). En dansk interaksjonsdatabase understreker at det ikke er dokumentert at en interaksjon foreligger mellom legemidlene (8).

Amitriptylin og venlafaksin
Trisykliske antidepressiva (TCA), som amitriptylin, blir primært metabolisert via cytokrom P450 isozymene CYP2D6 og CYP2C19. Andre isozymer involvert i metabolismen av amitriptylin er CYP3A4, CYP1A2 og CYP2C9. CYP2D6 kan hemmes av en rekke legemidler, for eksempel SSRIer som bupropion, fluoksetin og paroksetin (sterke CYP2D6-hemmere), som kan gi betydelige reduksjoner i TCA-metabolismen og markante økninger i plasmakonsentrasjonen. Måling av TCA-plasmanivåene bør vurderes når et TCA brukes sammen med en hemmer av CYP2D6. Dosejustering av amitriptylin kan bli nødvendig (9).

Venlafaksin, et SNRI med noradrenerg og serotonerg effekt, er en svak CYP2D6-hemmer. Amitriptylin og den aktive metabolitten nortriptylin metaboliseres av CYP2D6. Det at amitriptylin i tillegg metaboliseres av en rekke andre CYP'er, reduserer risikoen for vesentlig endring av metabolismen ved kombinasjon med andre legemidler (10).

Interaksjoner mellom SSRI, SNRI og TCA er ikke systematisk undersøkt. I gruppen SSRI/SNRI er spesielt fluoksetin, paroksetin, vortioksetin og venlafaksin avhengig av CYP2D6 for metabolisme. Sertralin, citalopram/escitalopram, fluvoksamin og duloksetin vil i mindre grad avhenge av CYP2D6-aktiviteten. Av øvrige antidepressiva metaboliseres mirtazapin og mianserin begge i stor grad via CYP2D6. Bupropion metaboliseres via CYP2B6 til den aktive metabolitten hydroksybupropion, som antas å mediere hoveddelen av effekten (11).

Ved bruk av ulike legemidler som metaboliseres via CYP2D6, vil det kunne forventes interaksjoner mellom gruppene. Det anbefales derfor at serumkonsentrasjonen til de aktuelle antidepressiva måles, og at pasienten observeres for eventuelle bivirkninger (7).

Siden venlafaksin er et SNRI, angis en forventet klasseeffekt av disse legemidlene i den danske interaksjonsdatabasen. Det er forventet at de vil gi en synergistisk toksisk effekt sammen med amitriptylin, som hemmer reopptaket av noradrenalin og serotonin (7). Dette er ikke nevnt i Legemiddelverkets interaksjonsdatabase (5).

Samtidig bruk av venlafaksin og amitriptylin kan øke risikoen for serotonerge bivirkninger selv om risikoen trolig er minimal i normale doser, og særlig ved den lave dosen amitriptylin i dette tilfellet. Metabolitten nortriptylin anses å ha noe sterkere effekt på noradrenalin, men noe mindre serotonerg og antikolinerg effekt enn amitriptylin. Likevel må pasienten følges nøye, spesielt ved en eventuell opptrapping til høyere doser amitriptylin. I så fall bør man også følge med på antikolinerge symptomer som tørr munn, urinretensjon og obstipasjon (10).

Både amitriptylin (hovedsakelig i overdose) og venlafaksin har blitt assosiert med QT-forlengelse eller torsade de pointes, men en sammenheng ikke dokumentert. Økende alder, kvinnelig kjønn, hjertesykdommer og noen metabolske forstyrrelser (spesielt hypokalemi) disponerer for forlengelse av QT, og EKG-overvåking bør i slike tilfeller gjennomføres (6). Det er i litteraturen ikke funnet ytterligere prospektive undersøkelser/kasuistikker som omhandler interaksjoner mellom SNRI og TCA, og en klasseeffekt kan ikke beskrives (7).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Eliquis. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 30. mars 2020).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Efexor Depot. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 24. april 2020).
  3. RELIS database 2015; spm.nr. 10202, RELIS Vest. (www.relis.no)
  4. RELIS database 2015; spm.nr. 10241, RELIS Vest. (www.relis.no)
  5. Skrede S, Jahnsen JA. Selektive serotonin-reopptakshemmere (SSRI) og blødningsrisiko. Utposten 2018; 6: 46-7.
  6. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 9. juni 2020).
  7. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 9. juni 2020).
  8. Sundhedsstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. Apixaban, Venlafaxine, Amitriptylin. http://www.interaktionsdatabasen.dk. (Søk: 9. juni 2020).
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sarotex. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 6. desember 2019).
  10. RELIS database 2010; spm.nr. 4441, RELIS Øst. (www.relis.no)
  11. RELIS database 2019; spm.nr. 7720, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)