Statin og muskelbivirkninger
Fråga: En kvinne i slutten av 60-årene har kjent, arvelig hyperkolesterolemi (LDL=6 mmol/l), og bruker ezetimib (Ezetrol) 10 mg. Det er ønskelig å legge til et statin, men pasienten har tidligere opplevd muskelsmerter og stivhet av atorvastatin (Lipitor). Kan lavdose statin forsøkes med tanke på overnevnte bivirkninger? Finnes det eventuelle alternativer?
Sammanfattning: Pasienten bør på grunn av sin arvelige hyperkolesterolemi bruke et høyintensitets statin. Moderat startdose og egnet administrasjonstidpunkt kan vurderes ut fra pasientens toleranse, etterlevelse og respons på behandlingen (fortløpende monitorering av lipidverdier).
Andre mulige årsaker til den aktuelle pasientens muskelsymptomer, annet enn statinbruk alene, bør også vurderes på bakgrunn av den sterke indikasjonen for kolesterolsenkende behandling hos denne pasienten. I første rekke bør man utelukke interagerende legemidler.
Muskelbivirkninger av statiner er doseavhengige, og pravastatin eller fluvastatin synes å gi lavere risiko for slike bivirkninger. Et bytte fra atorvastatin til rosuvastatin kan være et alternativ for den aktuelle pasienten. Rosuvastatin har et lavere interaksjonspotensial enn flere andre statiner. I tillegg foreligger ezetimib i kombinasjonspreparat med rosuvastatin, noe som øker sannsynligheten for riktig legemiddelbruk, sammenlignet med bruk av to preparater separat. Hvis pasienten på nytt opplever muskelbivirkninger kan statinene pravastatin eller fluvastatin forsøkes.
Svar: Andre mulige årsaker til den aktuelle pasientens muskelsymptomer, annet enn statinbruk alene, bør også vurderes. I første rekke bør man utelukke interagerende legemidler. Vi er ikke kjent med eventuelle andre legemidler eller kosttilskudd som pasienten bruker, og vi kan derfor ikke vurdere potensielle interaksjoner. Det er også mulig at tidligere bruk av atorvastatin var assosiert med høy startdose, og dermed dårlig toleranse/erfaringer hos pasienten.
Interaksjoner
De fleste statiner metaboliseres via cytokrom P450-systemet (CYP). Simvastatin, lovastatin, atorvastatin og cerivastatin er substrater for enzymet CYP 3A4. Fluvastatin metaboliseres hovedsakelig via CYP 2C9 (1). Statiner som ikke metaboliseres av CYP3A4 som pravastatin og rosuvastatin, er i mindre grad utsatt for klinisk signifikante interaksjoner (2). Det er antatt at i løpet av en 5–6-årsperiode vil 50% av pasientene som behandles med statiner, også bruke andre legemidler som metaboliseres via CYP-systemet (1).
Statinassosierte muskelsymptomer
Ingen annen behandling, bortsett fra seponering av statinet, er nødvendig i de fleste tilfeller av statinassosierte muskelsymptomer (SAMS). To bemerkelsesverdige unntak er rabdomyolyse og immunmediert nekrotiserende myopati (3).
Pasienter med symptomatisk eller asymptomatisk rabdomyolyse utløst av et statin bør avslutte legemiddelbehandlingen umiddelbart. Basert på klinisk erfaring, i mangel av kliniske symptomer, er et kreatinkinase-nivå (CK)> 10 ganger øvre referanseområde som det antas å være på grunn av behandling med statin, en indikasjon for å avslutte behandlingen (3).
UpToDate oppgir at muskelrelaterte bivirkninger ved bruk av statiner er relativt uvanlig. Myalgi og myopati forekommer med en frekvens på 2-11%. Alvorlige myonekroser og kliniske rabdomyolyser forekommer mye sjeldnere (henholdsvis 0,5% og <0,1%). Pasienter kan også oppleve statininduserte myalgier uten stigning i CK (3).
Muskelsymptomer oppstår vanligvis innen uker til måneder etter oppstart med statinbehandling. Myalgier, myopati og CK-stigning opphører vanligvis etter noen dager til uker etter seponering av statinet. I noen tilfeller har man likevel sett at dette kan ta flere måneder (3).
Ved mistanke om at statinet alene er utløsende årsak til muskelsymptomene, bør statinet seponeres. Oppstart med nytt statin bør avventes til symptomene har opphørt. Risikoen for å utvikle muskelsymptomer synes å variere mellom de ulike statinene og i henhold til statindosen. Pravastatin og fluvastatin synes å ha mindre muskeltoksisitet enn andre statiner. Det kan derfor være et alternativ å bytte til pravastatin eller fluvastatin hos pasienter med statinindusert myopati som har brukt andre statiner enn pravastatin eller fluvastatin (3).
Hos pasienter som ikke tåler daglig dosering av pravastatin eller fluvastatin, kan dosering annen hver dag eller dosering to til tre ganger ukentlig også forsøkes. Klinisk erfaring synes å vurdere at dosering av statin annenhver dag har lik LDL-kolesterolsenkende effekt. Det kan derfor være tilrådelig å forsøke dette hos pasienter som ikke tåler daglig dosering av statin (3).
UpToDate oppgir at bruk av en sjekkliste, SAMS-kliniske index, kan være et nyttig verktøy for å vurdere årsakssammenhengen mellom bruk av statin og muskelsymptomene. UpToDate viser til ulike strategier for dosejustering og statinbytte ut ifra hvilken SAMS-verdi pasienten får (3). Spørsmålsstiller videresendes UpToDate artikkelen og sjekklisten.
Utdrag fra anbefalingene ved henholdsvis lav og høy SAMS-verdi (årsakssammenhengen mellom bruk av statin og muskelsymptomene anses å være usannsynlig, mulig eller sannsynlig) (3): Hvis pasienten før muskelsymptomene brukte et høyintensitet statin (atorvastatin eller rosuvastatin), bør det byttes til et annet høyintensitet statin. En lipidsenkende effekt er tilstede allerede i lave til moderate doser av disse, og øker ikke proporsjonalt med dosen. I dette tilfellet vil det da være aktuelt med rosuvastain, da pasienten tidligere brukte atorvastatin. Pasienten bør informeres om mulige bivirkninger.
Andre mulige årsaker
UpToDate angir at i enkelte tilfeller bør man vurdere andre komorbiditeter som kan forveksles med myopati (for eksempel depresjon) eller som kan forverre statinindusert myopati, som vitamin D-mangel, hypotyreose, akutt eller kronisk nyresvikt eller obstruktiv leversykdom (3).
Compliance
Ezetimib foreligger i kombinasjonspreparater med simvastatin, atorvastatin og rosuvastatin (4a-c). Inntak av et kombinasjonspreparat, fremfor to preparater separat, øker sannsynligheten for riktig legemiddelbruk (god etterlevelse). Kombinasjonspreparat egner seg imidlertid dårligere til titrering av dose.
- Schjøtt J. Statiner og muskelbivirkninger. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 3729-31.
- RELIS database 2016; spm.nr. 10792, RELIS Vest. (www.relis.no)
- Rosenson RS, Baker SK. Statin muscle-related adverse events. Version 54.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. november 2017).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Atozet b) Inegy c) Zenon https://www.legemiddelsok.no/