Leddsmerter og divertikulitt av denosumab
Fråga: En kvinne i slutten av 60-årene har vært plaget med ryggsmerter fikk påvist osteoporose. Hun forsøkte en kort periode alendronat (Fosamax), men hadde mye influenslignende plager. Hun ble derfor satt på denosumab (Prolia) og har nå tatt åtte injeksjoner med denosumab. Hun går eller løper minst fem dager i uka og bruker kalsiumtabletter (Calcigran forte) daglig. Hun har ikke lenger ryggsmerter, men kort tid etter at hun begynte med denosumab fikk hun smerter og stivhet i flere ledd. Etterhvert har hun fått nesten daglige smerter i begge store tær. Røntgen har ikke vist noe galt. Hun har også fått nedsatt bevegelighet i flere tær og nedsatt følelse i noen tær. For en uke siden fikk hun akutte magesmerter. CT abdomen viste funn forenlig med divertikulitt. Hun har ikke hatt forstoppelse på flere år. Hvor sannsynlig er det at disse nye plagene kan skyldes denosumab? Bør hun bytte til annen behandling, og eventuelt hvilke alternative behandlinger finnes?
Sammanfattning: Pasientens symptomer er forenelige med kjente bivirkninger av behandling med denosumab, men også for bisfosfonater. Det er derfor mulig at disse skyldes behandlingen, spesielt om andre årsaker er usannsynliggjort. Når det gjelder valg av alternativ behandling må både pasientens behov og tidligere erfaringer hensyntas. Alternativer er bisfosfonat eller teriparatid etterfulgt av annen behandling, vanligvis bisfosfonat. Bytte av legemiddel mot osteoporose kan redusere eller eliminere pasientens symptomer, men det kan ikke sikkert utelukkes at pasienten vil få lignende symptomer også ved bytte av osteoporosebehandling.
Svar: Pasientens symptomer er omtalt under bivirkningsavsnittet i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for denosumab:
Muskel- og skjelettsmerter, inkludert alvorlige tilfeller, er rapportert etter markedsføring hos pasienter som har fått behandling med denosumab. I kliniske studier var både muskel- og skjelettsmerter og smerter i ekstremitetene svært vanlige (>10%) både i denosumab- og placebogruppen. Det var mindre vanlig at muskel- og skjelettsmerter førte til at studiebehandlingen ble avbrutt (1).
Divertikulitt er angitt som en kjent, mindre vanlig (<1%) bivirkning av behandling med denosumab. Ved en enkel, placebokontrollert, klinisk fase III-studie hos pasienter med prostatakreft, som fikk antiandrogen terapi, ble det observert en ubalanse i divertikulittbivirkningene (1,2% i denosumabgruppen og 0% i placebogruppen). Forekomsten av divertikulitt var sammenlignbar mellom behandlingsgruppene hos postmenopausale kvinner eller menn med osteoporose og hos kvinner som gjennomgikk aromatasehemmerterapi for ikke-metastatisk brystkreft (1).
Ved en samlet analyse av data fra alle placebokontrollerte studier i fase II og III ble det rapportert om influensalignende sykdom med en insidensrate på 1,2% for denosumab og 0,7% for placebo (1). For alendronat er forbigående symptomer i en akutt fase (myalgi, utilpasshet og sjelden feber), spesielt i forbindelse med behandlingsstart, angitt som en mindre vanlig bivirkning. I kliniske studier var insidensen ikke signifikant forskjellig i alendronat- og placebogruppen (2).
Pasienten har fått denosumab over fire år (åtte injeksjoner), og halveringstiden er omkring en måned (1). Med tanke på lang behandlingstid uten abdominale plager bør andre mulige årsaker til pasientens akutte magesmerter også vurderes, selv om forstoppelse og abdominalt ubehag også er kjente, vanlige (<10%) bivirkninger av behandling med denosumab (1). Abdominale smerter, dyspepsi, forstoppelse er også kjente, vanlige bivirkninger av behandling med bisfosfonater (2).
Det anbefales ikke lenger antibiotikabehandling ved ukomplisert divertikulitt (nytt i 2019). Konservativ behandling av akutt ukomplisert divertikulitt gir tilbakegang av symptomene hos 70-100% av pasientene. Ny legekontakt anbefales ved forverring eller dersom det ikke er bedring innen to til tre dager. Ved mistanke om eller bekreftet komplisert divertikulitt, eller ved redusert allmenntilstand, bør pasienten innlegges i sykehus (3).
Bivirkningsprofilene til bisfosfonater og denosumab er nokså like med hensyn til pasientens beskrevne symptomer (1, 2), slik at det er vanskelig å foreslå et åpenbart alternativ. I tillegg til ikke-farmakologisk behandling, kalsium- og vitamin D-tilskudd oppgis i Nasjonal veileder i endokrinologi og Norsk elektronisk legehåndbok bisfosfonater som førstevalg, denosumab som andrevalg og teriparatid som tredjevalg. Det understrekes at rekkefølgen på de medikamentelle anbefalingene over er veiledende og at det er viktig å ta hensyn til individuelle risikofaktorer, kontraindikasjoner og bivirkningsprofil (4, 5).
Generelt for behandlingslengde kan en pause vurderes etter fem års behandling med alendronat eller tre års behandling med zoledronat, hvis beinmineraltetthetsmålinger (BMD) etter behandling ligger høyere enn -2,5, og det ikke er oppstått nye frakturer under behandlingen. Hvis pasienten fortsatt har T-skår under -2,5 anbefales behandling i opptil 10 år eller bytte til denosumab. Langtidsbruk av denosumab er vist å være trygt og gir kontinuerlig økning av BMD. Effekten forsvinner raskt etter seponering med stor risiko for nye brudd, spesielt multiple vertebrale brudd. Dersom behov for å slutte med denosumab bør spesialavdeling konfereres. Teriparatid skal aldri brukes mer enn to år med indikasjon osteoporose, og skal da etterfølges av annen behandling, vanligvis bisfosfonat (4).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Prolia. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 11. februar 2020).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fosamax. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. juni 2018).
- Norsk elektronisk legehåndbok. Divertikkelsykdom. https://legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 29. mai 2020).
- Norsk Endokrinologisk Forening. Osteoporose. I: Nasjonal veileder i endokrinologi. https://www.prosedyrer.no/ (Sist oppdatert: 26. februar 2020).
- Norsk elektronisk legehåndbok. Osteoporose. https://legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 14. februar 2020).