Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Levetiracetam og valg av formulering til barn



Fråga: Et barn skal doseres med levetiracetam (Keppra) 375 mg morgen og kveld. Hvilken formulering vil være tryggest og mest hensiktsmessig å bruke av mikstur og tabletter når man ønsker stabil serumkonsentrasjon? Pediatriveilederen fra Norsk barnelegeforening anbefaler generelt tabletter og retard-/depotformuleringer foran mikstur (1), og den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til levetiracetam oppgir at tablettene kan deles for enklere administrering, men ikke deling av dosen (2). I tilfeller der dosen ikke kan oppnås med hele tabletter, anbefaler SPC å bruke miksturen for nøyaktigere administrering (2). Bør hele tabletter á 250 mg (1+0+2), eller deling av tabletter, foretrekkes fremfor mikstur?

Sammanfattning: Levetiracetam tabletter og mikstur er bioekvivalente, og valg av formulering kan gjøres ut fra praktiske hensyn.

Svar: Pediatriveilederens kapittel for generelle råd ved behandling av epilepsi hos barn angir: "Bruk tabletter og helst retard-/depotformuleringer for å oppnå mest mulig stabil serumkonsentrasjon, forsøk å unngå mikstur. Medisiner bør gis til faste tider" (1).

For levetiracetam finnes det ikke depotpreparat med markedsføringstillatelse i Norge, kun tabletter, mikstur, og konsentrat til infusjon, der både den intravenøse og de orale formuleringene er bioekvivalente (2, 3).

Hyppige doseringsintervall vil generelt gi jevnere serumkonsentrasjon. Både preparatomtaler og behandlingsveileder viser til levetiracetams halveringstid på omtrent syv timer, og anbefalt dosering to ganger daglig for både tablett og mikstur (2-4).

Tablettene finnes som 250 mg, 500 mg og 1000 mg, alle med delestrek (2). Miksturen har en konsentrasjon på 100 mg/ml, og kommer med tilhørende doseringssprøyte på 1 ml, 3 ml eller 10 ml (2). En dose på 375 mg tilsvarer 1+1/2 tablett á 250 mg, eller 3,75 ml mikstur.

For å gi 375 mg som én dose vil tablettformulering kreve deling, som gir rom for noe variasjon. SPC angir at: "Delestreken er kun for å lette deling slik at det blir enklere å svelge tabletten, og ikke for å dele den i like doser" (2). Legemiddelprodusentene må skrive dette dersom de ikke har konkret dokumentasjon på at slike deldoser vil gi reproduserbare mengder virkestoff (6). Generell kjennskap til tablettproduksjon tilsier at virkestoffet i en batch er tilstrekkelig jevnt fordelt til å lage hele tabletter med en gitt mengde virkestoff, og at det er sannsynlig at virkestoffet er tilsvarende jevnt fordelt i den enkelte tablett, men dette har vi ikke funnet data på for levetiracetam.

Hele tabletter inneholder en gitt mengde virkestoff. Doseringen 1+0+2 vil gi en høyere maksimalkonsentrasjon på natten enn på dagen, som ikke samsvarer med målet om en jevn serumkonsentrasjon. Ved angitt dosering 750 mg/døgn kan dosering 1+1+1 (250 mg x 3) gi en jevnere eksponering uten å måtte dele tablettene, men hyppigere doseringer har vist seg vanskeligere å etterleve (5).

Mengden virkestoff i en miksturdose avhenger av løsningens homogenisitet (omrysting) og hvor nøyaktig volumet blir oppmålt, som åpner for noe større variasjon. Miksturer kan være lettere å svelge enn hele tabletter, bedre på smak, og avhengig av dosen kan det være enklere å måle opp en mer nøyaktig dose av en mikstur enn ved å dele tabletter.

Valg av formulering i dette tilfellet må baseres på praktiske faktorer, og tilpasses situasjonen, som for eksempel at barnet foretrekker smaken på miksturen, og må i alle tilfeller følges opp med tanke på effekt og eventuelle bivirkninger. Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn har tilpasset retningslinjer for manipulering av legemidler til barn, MAMBA, som kan belyse dette videre (7).

Referenser:
  1. Norsk barnelegeforening. Epilepsi. I: Generell veileder i pediatri. https://www.helsebiblioteket.no/pediatriveiledere (Sist revidert: 2016).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Keppra. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 20. august 2015).
  3. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Keppra. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (Godkjent: 23. oktober 2019).
  4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Levetiracetam. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 19. september 2018).
  5. Hov I, Bjartnes M et al. Tas legemidler som foreskrevet? Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 418-22.
  6. European Medicines Agency. A Guideline on Summary of Product Characteristics. https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex (september 2009).
  7. Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn. MAMBA - Manipulering av medisiner til barn. https://www.legemidlertilbarn.no/helsepersonell/MAMBA/ (8. september 2020).