Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Legemiddelutløst angioødem?



Fråga: En eldre pasient har hatt tre episoder med hevelse i tungen, uten elveblest og utslett. Pasienten har i denne perioden startet opp med tamoksifen og brukte fra før av acetylsalisylsyre (Albyl-E) profylaktisk og amolodipin som nå er byttet til valsartan på grunn av episodene. Pasienten har også brukt solifenacin (Vesicare) i hele perioden. Blodprøver er normale og det er ingen utslag på allergi for mat eller andre allergener. Utredningsmessig er det ingen avklaring på angioødemet. Det er rapportert om ervervet C1-inhibitormangel som kan oppstå sekundært til malignitet. Pasienten skal derfor utredes med nye blodprøver. Kan legemiddelkombinasjonen eller legemidlene hver for seg forklare angioødemet? Angiotensin II-reseptorantagonister (AII-blokkere) skal ikke brukes hos pasienter som har fått angioødem under behandling med angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACE-hemmere). Er det tryggere å bruke valsartan enn amlodipin? Er det eventuelt et annet antihypertensivum som egner seg hos pasienter med angioødem?

Sammanfattning: Flere av legemidlene den aktuelle pasienten bruker kan gi angioødem via ulike mekanismer. Kombinasjon av flere legemidler som øker vaskulær permeabilitet øker risikoen for angioødem. Additiv risikoøkning ved bruk av flere legemidler som kan forårsake angioødem via de ulike mekanismene kan ikke utelukkes. Det er vanskelig å sikkert knytte et enkelt legemiddel til pasientens angioødem på bakgrunn av foreliggende informasjon. Videre utredning av mulige årsaker anbefales, inkludert ervervet C1-inhibitormangel. Det foreligger ingen klar konsensus om hvilket antihypertensivum som er tryggest å bruke ved tidligere angioødem. Diuretika eller betablokkere kan vurderes som antihypertensiva ved mistanke om at behandling med amlodipin er medvirkende/utløsende faktor til angioødemet.

Svar: De kjente årsakene til angioødem kan deles inn i tre grupper, avhengig av underliggende mekanisme (1):

* Mastcellemedierte angioødem skyldes frigjøring av mastcellemediatorer som øker vaskulær permeabilitet. Mastcellemediert angioødem er i de fleste tilfeller assosiert med urtikaria og/eller kløe. Årsaker til mastcellemedierte angioødem kan være allergi mot mat, legemidler, latex, insektsstikk eller andre allergener, eller bruk av opioider, kontrastmidler, acetylsalisylsyre eller NSAIDs.

* Bradykinin-medierte angioødem er forårsaket av opphopning av bradykinin som fører til økt vaskulær permeabilitet. Disse formene av angioødem er ikke assosiert med urtikaria og/eller kløe. Inntak av ACE-hemmere og DPP-4-hemmere kan utløse denne typen angioødem.

* I den tredje gruppen er mekanismen for angioødem ukjent, og denne typen angioødem kan i enkelte tilfeller være assosiert med urtikaria. Legemidler som kan utløse denne typen angioødem er blant annet kalsiumantagonister som amlodipin, fibrinolytisk behandling og kosttilskudd.

Prescrire angir i et skriv om legemiddelutløst ikke-immunmediert angioødem at kombinasjon av flere legemidler som øker vaskulær permeabilitet øker risikoen for angioødem (2). Vi har ikke sett data på additiv risikoøkning ved bruk av legemidler som kan forårsake angioødem via de ulike mekanismene, men en slik effekt kan ikke utelukkes. I de godkjente norske preparatomtalene (SPC) til amlodipin, valsartan, solifenacin og tamoksifen oppgis angioødem som en svært sjelden (<0,01%) eller sjelden bivirkning av legemidlene (3a-d).

I SPC til solifenacin spesifiseres det at angioødem med luftveisobstruksjon er rapportert hos noen pasienter som bruker legemidlet. Dersom angioødem forekommer, bør behandling med solifenacin avbrytes og passende behandling og/eller tiltak iverksettes (3c). Blæretrening er vist å være minst like effektivt som legemiddelbehandling ved urgeinkontinens (4).

Tamoksifen kan være utløsende faktor for arvelig angioødem på grunn av C1-inhibitormangel. Det foreligger en rapport hvor en pasient hadde arvelig angioødem med normal C1-inhibitor som opplevde livstruende forverrelse av angioødemet på grunn av tamoksifenbehandling (5).

Antihypertensiva
Angioødem er ikke angitt som bivirkning ved behandling med diuretika (tiazider, kaliumsparende diuretika og slyngediuretika), hydralazin eller betablokkere. Ved bredt litteratursøk finner man enkeltstående kasuistikker som beskriver angioødem under behandling med metoprolol, hydroklortiazid og propanolol. Med tanke på omfanget av forskrivning av disse legemidlene og at de har vært markedsført i mange år, er det rimelig å anta at bruk av disse legemidlene ikke gir vesentlig økt risiko for angioødem (6).

AII-blokkere har hjertebeskyttende effekter som ACE-hemmere. Tidligere systematiske oppsummeringer beskrev 1,5-10% forekomst av tilbakevendende angioødem hos pasienter med tidligere ACE-hemmerindusert angioødem ved bytte til AII-blokkere. Nyere studier har ikke funnet at AII-blokkere er assosiert med høyere forekomst av angioødem enn andre antihypertensiva. Funnene fra tidligere studier kan muligens tilskrives langtidseffekter av ACE-hemmer i de påfølgende ukene til månedene etter at ACE-hemmeren ble seponert (7).

Risikoen for angioødem ved bruk AII-blokkere, som valsartan, synes å være betydelig lavere enn ved bruk av ACE-hemmere. AII-blokkere antas å ikke påvirke kininmetabolismen direkte. Forfatterne av en UpToDate-artikkel oppgir at AII-blokkere ikke bør unngås hos pasienter med ACE-hemmerindusert angioødem, hvis behandling med AII-blokker foretrekkes fremfor andre antihypertensiva for pasienten. Amlodipin har også blitt assosiert med angioødem i hud eller tynntarm, men det har ikke blitt foreslått en mekanisme for en slik reaksjon (1, 7).

I en metaanalyse som inkluderte 19 studier og omtrent 35000 pasienter var den totale forekomsten av angioødem ved behandling med AII-blokker ikke signifikant forskjellig fra placebo (7).

En dansk kohortstudie fra 2019 fant at blant 5507 pasienter med tidligere ACE-hemmerindusert angioødem var forekomsten av angioødem signifikant lavere hos pasienter behandlet med AII-blokkere enn hos de som ble behandlet med andre antihypertensiva, som for eksempel betablokkere, kalsiumantagonist eller tiazider. Forfatterne konkluderer med at AII-blokkere ikke øker insidensen av angioødem hos pasienter med tidligere ACE-hemmerutløst angioødem sammenlignet med andre andre antihypertensiva (8).

Det foreligger ingen klar konsensus om hvilket antihypertensivum som er tryggest å bruke ved tidligere angioødem. Diuretika, spesielt slyngediuretika, kan forverre den aktuelle pasientens inkontinens. Det bør utvises forsiktighet ved bruk av betablokkere hos eldre med bradykardi eller AV-blokk grad II eller III da dette øker risikoen for alvorlig hypotensjon eller asystoli. Det bør også utvises forsiktighet ved bruk av AII-blokkere hos eldre pasienter med hyperkalemi. Bruk av kalsiumantagonister og AII-blokkere ved ortostatisk hypotensjon (>20 mm Hg fall i systolisk blodtrykk ved gjentatte målinger) gir økt risiko for synkope og fall hos eldre (9).

Referenser:
  1. Zuraw B. An overview of angioedema: Pathogenesis and causes. Version 22.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. mai 2020).
  2. Review by the editorial staff. Drug-induced non-immune-mediated angioedema. Prescrire December 2015; 35 (386): 911.
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Norvasc b) Exforge c) Vesicare d) Tamoxifen. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 22. september 2020).
  4. Bandlien CL, Eriksen AK. Inkontinensmidler hos eldre. Utposten 2018; 47(2): 50-51.
  5. Bork K, Wulff K et al. Tamoxifen may cause life-threatening angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017; 31(5): 237-9.
  6. RELIS database 2018; spm.nr. 7036, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  7. Guyer AC, Banerji A. ACE inhibitor-induced angioedema. Version 21.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 1. juni 2020).
  8. Rasmussen ER, Pottegård A et al. Angiotensin II receptor blockers are safe in patients with prior angioedema related to angiotensin-converting enzyme inhibitors - a nationwide registry-based cohort study. J Intern Med. 2019; 285(5): 553-61.
  9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. STOPP-2. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 17. januar 2018).