Kan ADHD-legemidler gi epilepsi?
Fråga: Et barn (tenåring) som for det meste har brukt lisdeksamfetamin (Elvanse) for sin ADHD fikk for noen måneder siden epileptisk anfall for første gang. Epilepsidiagnose ble stilt av nevrolog og behandling med lamotrigin (Lamictal) er startet opp. Ingen flere i familien har epilepsi. I epikrisen fra nevrolog blir BUP bedt om å ta en vurdering om pasienten skal fortsette med lisdeksamfetamin, siden det står i Felleskatalogen at legemidlet kan bidra til krampeanfall og bør seponeres ved utvikling eller forverring av krampeanfall. Pasienten bruker fortsatt lisdeksamfetamin 40 mg x1, og ønsker ikke å seponere på grunn av god effekt og at legemidlet tolereres godt. Pasienten har tidligere forsøkt metylfenidat. Spørsmålsstiller vet ikke helt om atomoksetin er et bedre alternativ siden også denne Felleskatalogteksten omtaler krampeanfall som en potensiell risiko. Krampeanfall er også en bivirkning av guanfacin. Foreligger det klar dokumentasjon på at lisdeksamfetamin og/eller andre ADHD-medisiner føre til epilepsi? Bør lisdeksamfetamin seponeres?
Sammanfattning: Det foreligger begrenset med data relatert til behandling av ADHD hos barn og ungdom med epilepsi. Opptil 40% av epilepsipopulasjonen kan ha samtidig ADHD. Symptomer på ADHD er ofte tilstede ved, eller før, tidspunktet for første epilepsianfall. Vi har ikke funnet dokumentasjon som tilsier at behandlingen med lisdeksamfetamin eller andre ADHD-medisiner kan føre til epilepsi. Diagnostisering av epilepsi under behandling med ADHD-legemidler kan skyldes et normalt sykdomsforløp av epileptisk sykdom, uavhengig av legemiddelbruk. Ved mistanke om at lisdeksamfetamin forårsaker økt anfallsfrekvens hos den aktuelle pasienten, bør man vurdere om prøveseponering skal forsøkes.
Svar: Ved epilepsi, kan pasienter ha symptomer forenlig med diagnosen ADHD. Epilepsi, særlig abscenseepilepsi, er en vanlig differensialdiagnose ved symptomer på ADHD. Andre ganger kan ADHD og epilepsi forekommer samtidig, uten at sykdommene har en direkte relasjon (1, 2).
Studier har funnet at opptil 40% av epilepsipopulasjonen kan ha samtidig ADHD. Prevalensen av ADHD hos barn med epilepsi er angitt å være 23-40%, sammenlignet med 6-12% hos kontrollgrupper uten epilepsi. Symptomer på ADHD er ofte tilstede ved, eller før, tidspunktet for første epilepsianfall. Personer med ADHD har en høyere frekvens av elektroencefalografi (EEG) abnormiteter enn normalt, selv uten historikk med epilepsi. Slik epileptiform aktivitet er assosiert med kognitiv svikt og manifestasjon av ADHD-symptomer, og behandling med antiepileptika vil derfor i noen tilfeller ikke bare fjerne epileptiform aktivitet, men også forbedre ADHD-symptomer. Komorbid ADHD og epilepsi fortsetter i ungdomsårene og voksenlivet hos rundt to tredjedeler av pasientene (3).
Vi har funnet en protokoll for en planlagt Cochrane oversiktsartikkel. Artikkelen skal se på effekt og sikkerhet av sentralstimulerende legemidler (som lisdeksamfetamin og metylfenidat) eller ikke-sentralstimulerende legemidler (som atomoksetin og guanfacin) hos pasienter med ADHD og epilepsi. Resultatene er ikke publiserte. Bakgrunnen for den planlagte artikkelen er den kliniske debatten rundt dette temaet. Det diskuteres om sentralstimulerende legemidler, spesielt metylfenidat, kan føre til epilepsi, forverre allerede eksisterende epilepsi, eller senke krampeterskelen hos pasienter med epilepsi eller unormal EEG. Mekanismen bak disse mulige effektene er fortsatt ubeskrevet, og forverring av epilepsi eller nydiagnostisert epilepsi under behandling med ADHD-legemidler kan være et tilfeldig sammenfall i tid som del av et normalt sykdomsforløp av en epileptisk sykdom. I påvente av en klar konklusjon blir fortsatt ADHD-legemidler forskrevet til pasienter med epilepsi, med en advarsel om at de kan gi krampeanfall og med råd om å seponere hvis anfallsfrekvensen øker (3).
Virkningsmekanismene for ADHD-legemidler, som for eksempel metylfenidat og atomoksetin, tilsier ikke at de er epileptogene. Metylfenidat påvirker presynaptisk reopptak av noradrenalin og dopamin, men har ingen effekt på neurotransmittere som GABA, glutamat eller asparaginsyre, eller natrium- eller kalsiumkanaler, som er del av patofysiologien for epilepsi. Atomoksetin er en selektiv noradrenalin reopptakshemmer, og har praktisk talt ingen affinitet for transportmekanismer eller reseptorer involvert i patogenesen ved epilepsi (3).
The International Leage Against Epilepsy (ILEA) Pediatric Commission har publisert en systematisk oversiktsartikkel over studier på screening, diagnostisering og behandling av ADHD hos barn med epilepsi. Artikkelen angir at metylfenidat tolereres godt og er effektiv hos barn med epilepsi. Forverring av anfall er rapportert hos 0-18% i studiepopulasjoner behandlet med metylfenidat, men de fleste er milde og forbigående og mindre enn 5% seponerer legemidlet. Siden studiene ikke var placebokontrollerte, er det ikke mulig å avgjøre om endringene er relaterte til normale svingninger i sykdomsforløpet. Det var ingen tilsvarende data for lisdeksamfetamin. Artikkelen viser til en studie fra Taiwan, som oppga at epilepsi forekom 3.94 ganger oftere hos barn med ADHD enn hos barn uten ADHD (4).
I en svensk registerstudie på 21557 personer som hadde hatt epileptiske anfall, ble det identifisert 6773 personer under 19 år med en epilepsidiagnose. Av disse brukte 1605 personer kontinuerlig behandling med antiepileptika. Blant 995 personer som initierte behandling med ADHD-legemidler under oppfølgingsperioden var det ingen statistisk signifikant forskjell i anfallsfrekvens i løpet av 24 måneder før og etter legemiddeloppstarten, sammenlignet med samme periode året før. Blant hele kohorten hadde 1855 personer minst en behandlingsperiode med et ADHD-legemiddel. Periodene med ADHD-medisinering var assosiert med redusert anfallsfrekvens (HR=0,73, 95% KI 0,57-0,94), sammenlignet med perioder uten ADHD-medisin hos samme individ. Den samme assosiasjonen ble funnet blant de under 19 år på kontinuerlig antiepileptikabehandling, på tvers av kjønn, alder og komorbide nevroutviklingsforstyrrelser, samt når det ble justert for bruk av ulike anitepileptika (5).
Sentralstimulerende legemidler har ikke vært godt studert hos epilepsipasienter på grunn av bekymringen om at de kan senke krampeterskelen. Pasienter med epilepsi har derfor vært ekskludert fra kliniske studier som har sett på sikkerhet og effekt av disse legemidlene. UpToDate angir at studier på metylfenidat er motstridene, men at flere prospektive studier tyder på at lav til modereat dosering av metylfenidat er sikkert og effektivt, selv hos barn med aktive epilepsianfall (6).
En britisk nasjonal retningslinje for behandling av ADHD angir at legemidler i bruk bør revurderes og eventuelt seponeres dersom de kan ha bidratt til krampeanfall, når en person som behandles med ADHD-legemidler utvikler nye krampeanfall eller får en forverring av allerede eksisterende epilepsi. Ved samtidig ADHD og epilepsi bør dosetitrering foregå saktere og pasienten bør monitoreres oftere.
Referenser:- Nasjonal faglig retningslinje for ADHD. www.helsedirektoratet.no/ (Sist oppdatert: 13. juni 2018)
- Norsk elektronisk legehåndbok. ADHD/hyperkinetisk forstyrrelse. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 3. januar 2020).
- Walter V, Mbizvo GK et al. Stimulant and non‐stimulant drug therapy for people with attention deficit hyperactivity disorder and epilepsy. Intervention - Protocol. Cochrane Database Syst Rev 2018.
- Auvin S, Wirrell E et al. Systematic review of the screening, diagnosis, and management of ADHD in children with epilepsy. Consensus paper of the Task Force on Comorbidities of the ILAE Pediatric Commission. Epilepsia 2018; 59(10):1867-1880.
- Brikell I, Chen Q et al. Medication treatment for attention-deficit/hyperactivity disorder and the risk of acute seizures in individuals with epilepsy. Epilepsia 2019; 60 (2): 284–293.
- Wilfong A. Seizures and epilepsy in children: Initial treatment and monitoring. Version 62.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 17. oktober 2018).
- National Institue for Health and Care Excellence. Attention deficit hyperactivity disorder: diagnosis and management. NICE Guidance, Clinical guideline. https://www.nice.org.uk/ (Sist oppdatert: 13. september 2019).