Frågedatum: 2020-10-29

RELIS database 2020; id.nr. 8337, RELIS Midt-Norge

Dosering av paracetamol som premedikasjon

Fråga: De fleste voksne pasienter som skal ha paracetamol får 1500-2000 mg paracetamol før de kommer til operasjon. Enkelte pasienter får også denne dosen selv om de står fast på paracetamol fra før. Det kan se ut som om 1000 mg har like god effekt som 2000 mg paracetamol og at 2000 mg virker raskere enn 1000 mg paracetamol. Er det nødvendig å dosere opp til 2000 mg paracetamol når dette skal gis helst én time før operasjon? Dobles varigheten av den analgetiske effekten ved å gi 2000 mg sammenlignet med 1000 mg paracetamol? Har det noen hensikt å øke dosen hos de som allerede bruker paracetamol fast, eller øker dette risikoen for overdosering?

Sammanfattning: Doser over 1000 mg vil gi beskjeden økning i den terapeutiske effekten av paracetamol hos normalvektige, men kan gi noe raskere effekt og lengre virketid med individuelle variasjoner. Med tanke på paracetamolforgiftning er det viktig å skille mellom akutte inntak og inntak over tid. Den viktigste risikofaktoren for paracetamolforgiftning er overdosering over tid. Doser på 7500 mg per døgn regnes alltid som toksisk når inntaket strekker seg utover to døgn. Hvis pasienter har én eller flere risikofaktorer vurderes overdosering ved lavere doser enn ellers. For pasienter som bruker høye doser paracetamol fast, og som i tillegg har én eller flere risikofaktorer, kan premedikasjon med 2000 mg paracetamol øke risikoen for overdosering.

Svar: I Norsk legemiddelhåndbok oppgis startdose med paracetamol ved akutte smerter for voksne over 50 kg uten leveraffeksjon å være 1000-2000 mg peroralt, deretter 1000 mg fire ganger daglig. Maksimal døgndose er 4000 mg i opptil to uker, deretter 1000 mg tre ganger daglig (1). Ut fra farmakokinetiske data er det rasjonelt å gi en peroral startdose med paracetamol på 15-20 mg/kg etterfulgt av 15 mg/kg hver 4.-6. time (2).

En peroral dose på 1000 mg paracetamol har vist seg å ha god og relativt rask effekt på akutt og postoperativ smerte. Denne dosen gir bedre effekt enn 500 mg, mens økning til 2000 mg paracetamol ikke er vist å gi bedre smertelindring (2). Argumentasjonen for å gi en høyere startdose er derfor hovedsakelig utledet fra farmakokinetiske betraktninger, som tilsier at man trolig vil oppnå terapeutiske serumkonsentrasjoner (som gir effektiv smertelindring) noe raskere ved høy initialdose (3). I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til paracetamol oppgis det at en normaldose vil ha effekt i 4-6 timer og at doser over 1000 mg vil gi ubetydelig økning i den terapeutiske effekten av paracetamol (4).

Plasmakonsentrasjon for paracetamol som febernedsettende middel oppgis å være 66-132 mikromol/L. Plasmakonsentrasjonen for analgetisk effekt er trolig høyere enn for febernedsettende effekt, men både høyere og lavere nivåer er blitt foreslått. I en studie hvor paracetamol ble gitt peroralt i dosene 1000 mg (n=7) eller 2000 mg (n=7) ble plasmakonsentrasjonene målt etter 20, 40 og 80 minutter. Plasmakonsentrasjonen av paracetamol etter peroral administrering av enten 1000 mg eller 2000 mg paracetamol var svært varierende og uforutsigbar. Forfatterne konkluderer med at økt dose paracetamol ikke garanterer adekvat plasmakonsentrasjon hos pasienter i tidlig postoperativ periode (5): * Ved administrering av 1000 mg paracetamol, vanlige tabletter oralt var median plasmakonsentrasjon: 20 minutter: 0 mikromol/L (0-49 mikromol/L), 40 minutter: 18 mikromol/L (0-109 mikromol/L), 80 minutter: 32 mikromol/L (0-90 mikromol/L). * Ved administrering av 2000 mg paracetamol, vanlige tabletter oralt var median plasmakonsentrasjon: 20 minutter: 23 mikromol/L (0-85 mikromol/L), 40 minutter: 89 mikromol/L (0-293 mikromol/L), 80 minutter: 151 mikromol/L (21-306 mikromol/L).

Vi har funnet begrenset med data for hvor lenge den analgetiske effekten av paracetamol varer etter peroralt inntak av 1000 mg paracetamol sammenlignet med 2000 mg paracetamol. Halveringstiden (tiden det tar før konsentrasjonen av et legemiddel i plasma synker til det halve) til paracetamol oppgis å være 2-3 timer, men at den kan forlenges ved toksiske doser (4). Halveringstiden til paracetamol ved administrering av 1000 mg sammenlignet med 2000 mg vil i utgangspunktet være lik, dette er også vist i en liten studie (6). Dobling av dosen paracetamol vil ikke nødvendigvis gi doblet varighet av den analgetiske effekten, men kan forlenge effekten med én halveringstid. Noe forlenget effekt ved dobbel dose paracetamol kan derfor forekomme, men også her vil det være interindividuell variabilitet.

Toksiske doser kan også variere individuelt. Paracetamol har en svært gunstig effekt- og bivirkningsprofil sammenliknet med alternative legemidler, men legemidlet kan gi både lever- og nyreskade hvis ikke glutationlageret er stort nok til å avgifte den toksiske metabolitten N-acetyl-P-benzoquinoneimin (NAPQI) (2). Den viktigste risikofaktoren er overdosering over tid. Gjentatte overdoseringer nedsetter avgiftningskapasiteten ved at nivået av glutation kan være lavere enn normalt. Andre faktorer som kan gi økt risiko er kronisk høyt alkoholforbruk, bruk av enzyminduserende legemidler (CYP 2E1), spiseforstyrrelser, underernæring, cystisk fibrose eller HIV-infeksjon, alvorlig leversykdom, betydelig nedsatt allmenntilstand og lavt næringsinntak over flere dager samtidig med paracetamolbruk (7-9).

For paracetamol er det svært viktig å skille mellom akutte inntak og inntak over tid da behandlingsgrensene for akutt og kronisk forgiftning er forskjellige. Giftinformasjonen og Helsedirektoratet har utarbeidet nasjonale retningslinjer for behandling av paracetamolforgiftninger og toksiske doser for voksne og barn over 6 år regnes som (8): * Hvis inntaket strekker seg over 0-24 timer (inntil ett døgn): 150 mg/kg eller mer, men en dose på 12000 mg regnes alltid som potensielt toksisk. * Hvis inntaket strekker seg over 24-48 timer (1-2 døgn): 130 mg/kg eller mer per døgn, men en dose på 10000 mg per døgn regnes alltid som potensielt toksisk. * Hvis inntaket strekker seg over mer enn 48 timer (> 2 døgn): 100 mg/kg eller mer per døgn, men doser på 7500 mg per døgn regnes alltid som potensielt toksisk.

Tidligere var veiledende toksiske doser for personer som tilhører risikogrupper angitt til 75 mg/kg per døgn, men doser på totalt 6000 mg per døgn ble alltid behandlet som toksiske. Det er omdiskutert hvor stor betydning risikofaktorer har, men hvis pasienter har én eller flere risikofaktorer vurderes sykehusbehandling ved lavere doser enn ellers. Det er viktig å merke seg at disse behandlingsgrensene er veiledende og satt med god sikkerhetsmargin. Relativt få individer vil utvikle levertoksisitet ved disse grenseverdiene. Det finnes også kasuistikker der pasienter som har brukt paracetamol ned mot 2000 mg daglig over lengre tid har utviklet ulike tegn på leveraffeksjon (3, 8).

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Paracetamol. http://legemiddelhandboka.no/ (Publisert: Juni 2020).
2. Rygnestad T, Spigset O. Bruk av paracetamol til voksne. Tidsskr Nor Legeforen 2000; 120: 3565-6.
3. RELIS database 2014; spm.nr. 8478, RELIS Vest. (www.relis.no)
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Paracet. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23. juli 2019).
5. Pettersson PH, Owall A et al. Early bioavailability of paracetamol after oral or intravenous administration. Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(7): 867-70.
6. Rawlins MD, Henderson DB et al. Pharmacokinetics of paracetamol (acetaminophen) after intravenous and oral administration. Eur J Clin Pharmacol. 1977; 11(4): 283-6.
7. Burns MJ, Friedman SL et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation. Version 39.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 6. april 2020).
8. Helsebibiloteket. Paracetamol - behandlingsanbefaling ved forgiftning. Utfyllende informasjon. https://www.helsebiblioteket.no/ (Publisert: 19. mars 2018).
9. Nilsen T, Nordmo E, Årnes L. Paracetamol over «streken»? Utposten 2019; 48(6): 54-6