Klozapin og krampeprofylakse
Fråga: Pasient bruker 150+350 mg klozapin daglig. Serumkonsentrasjon har ligget i referanseområde 1200 den siste tiden, men variert mellom 1200-1800 (mulig relatert til prøvetakingstidspunkt). Pasienten får i tillegg valproat som krampeprofylakse, noe som gjør ham meget sedert. Hva vet man om risiko for kramper som bivirkning av klozapinbehandling, og ved hvilke konsentrasjoner er krampeprofylakse indisert?
Sammanfattning: Av vanlig brukte antipsykotika gir klozapin størst risiko for kramper. Denne risikoen er doseavhengig og øker ved høyere serumkonsentrasjon av klozapin, særlig ved serumkonsentrasjoner over 1300 ng/mL, tilsvarende 3978 nmol/L. Primærprofylakse mot kramper er generelt ikke indisert, men det oppfordres til monitorering av serumkonsentrasjon av klozapin, vurdere pasientens historikk og andre legemidler, samt vurdere pasienten klinisk. Dersom det er indisert med primær- eller sekundærprofylakse anbefales valproat. Karbamazepin bør særlig unngås grunnet fare for benmargssupressjon.
Svar: Krampeterskelen senkes av alle antipsykotika, men risikoen for kramper er størst ved bruk av klozapin (1). Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for klozapin gjør oppmerksom på økt risiko for krampeanfall ved doser over 450 mg/døgn, og at denne bivirkningen av doseavhengig (2). Ettersom kramperisikoen ser ut til å sammenfalle med serumkonsentrasjonen av klozapin vil dette være et bedre parameter for å vurdere kramperisiko enn dose (3, 4). Referanseområdet for serumkonsentrasjon av klozapin angis som 300-2500 nmol/L (5). Faktorer som påvirker serumkonsentrasjonen av klozapin er blant annet kjønn, alder, røyking, interaksjoner med andre legemidler og individuelle CYP-variasjoner (3, 4).
Det er vanskelig å fastsette en bestemt serumkonsentrasjon for anbefaling av krampeprofylakse. Dette skyldes delvis at flere kilder angir sammenheng mellom kramper og dose isteden for kramper og serumkonsentrasjon, og fordi krampeterskelen er individuell. Det er beskrevet at risikoen for kramper særlig økes ved serumkonsentrasjoner over 1300 ng/mL (3, 4), tilsvarende 3978 nmol/L (6). En oversiktsartikkel fra 2020 påpeker sammenheng mellom krampeanfall ved økende doser klozapin: I en av de omtalte studiene fikk 1,8 % av studiedeltakerne kramper ved bruk av doser mellom 300-600 mg daglig. Ved doser over 600 mg per dag økte andelen deltakere som fikk kramper til 4,4 % (7). I en retrospektiv studie av 222 pasienter, også omtalt i nevnte oversiktsartikkel, var insidensen for doserelaterte krampeanfall 6 %. Ved doser inntil 300 mg/dag utviklet 3 % kramper, ved 325-500 mg fikk 8 % kramper, og ved doser over 500 mg/dag utviklet 38 % kramper (7, 8).
En RELIS-utredning fra 2014 så på bruk av valproat som krampeprofylakse ved bruk av klozapin (3, 4). Det ble konkludert med at antiepileptika ikke anbefales som primærprofylakse ved bruk av klozapin. Man bør først og fremst monitorere serumverdi av klozapin, vurdere pasientens historikk og andre legemidler, samt vurdere pasienten klinisk. Dersom det etter disse vurderingene er indisert med primær- eller sekundærprofylakse anbefales valproat på grunn av lavt interaksjonspotensial med klozapin og liten fare for benmargssuppresjon (3, 4). Andre alternativer inkluderer gabapentin, topiramat eller lamotrigin (3, 8). Det gjøres oppmerksom på at lamotrigin kan forhøye klozapinkonsentrasjonen med faktor tre (3). Ifølge SPC for klozapin kan myokloniske rykninger eller generaliserte anfall induseres som følge av en doseavhengig reduksjon av krampeterskelen. Disse symptomene inntreffer mer sannsynlig ved raske doseøkninger og hos pasienter med pre-eksisterende epilepsi. I slike tilfeller bør dosen reduseres og, dersom nødvendig, behandling mot kramper initieres. Karbamazepin bør unngås på grunn av muligheten for å hemme benmargsfunksjonen, og med andre antikonvulsiva bør muligheten av farmakokinetisk interaksjon vurderes (2). Fenobarbital og fenytoin bør også unngås, da de kan øke klozapinkonsentrasjonen og dermed også øke bivirkninger (3).
Nyere søk endrer ikke svaret fra 2014. Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging av personer med psykoselidelser er uendret siden 2013, og nevner ikke krampepfrofylakse (9). Det gjør heller ikke Norsk elektronisk legehåndbok eller Norsk legemiddelhåndbok (10, 11).
Referenser:- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Antipsykotika. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 11. september 2017).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 4. september 2019).
- Caetano D. Use of anticonvulsants as prophylaxis for seizures in patients on clozapine. Australas Psychiatry. 2014 Feb;22(1):78-83.
- RELIS database 2014; spm.nr. 8670, RELIS Vest. (www.relis.no)
- Overlege. Klinisk farmakologi, St. Olavs hospital HF, pers.medd. 24. november 2020.
- Norsk forening for klinisk farmakologi. Norsk portal for legemiddel- og rusmiddelanalyser. Klozapin. http://www.farmakologiportalen.no/ (Søk: 23. november 2020).
- Dragoi AM, Radulescu I et al. Clozapine: An Updated Overview of Pharmacogenetic Biomarkers, Risks, and Safety-Particularities in the Context of COVID-19. Brain Sci. 2020; 10(11): E840.
- Grover S, Hazari N et al. Association of Clozapine with Seizures: A Brief Report Involving 222 Patients Prescribed Clozapine. East Asian Arch Psychiatry. 2015; 25(2): 73-8.
- Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging av personer med psykoselidelser. IS-1957. http://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/ (Publisert: 1. juli 2013).
- Norsk elektronisk legehåndbok. Akutte og forbigående psykoser. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 10. september 2020).
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Klozapin. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 3. august 2018).