Takrolimus/pimecrolimus topikalt ved tidligere brystkreft
Fråga: Kan man anbefale å bruke takrolimus salve (Protopic) eller pimecrolimus (Elidel) krem ved atopisk eksem på øyelokket hos pasient som ble behandlet for brystkreft for flere år siden (kurativt uten residiv), men som fortsatt er under adjuvant behandling med tamoksifen? Annen eksembehandling har ikke ledet frem med tilfredsstillende resultat.
Sammanfattning: Brystkreft, eller tidligere brystkreft, oppgis ikke som kontraindikasjon for topikal bruk av verken takrolimus eller pimecrolimus. Det foreligger ingen klar konsensus om bruk av topikale kalsineurininhibitorer kan medføre malignitet eller ikke. Det er ikke funnet betydelige systemiske nivåer av trakrolimus eller pimecrolimus hos pasienter med atopisk dermatitt. Ett tidsskrift oppgir at effekten ved bruk av takrolimus er marginalt forskjellig fra topikal kortison, som derfor heller bør velges ved atopisk dermatitt.
Svar: I de godkjente norske preparatomtalene (SPC) til takrolimus salve og pimecrolimus krem oppgis det at legemidlene er kalsineurininhibitorer som har indikasjon atopisk dermatitt. Hos transplantasjonspasienter er langvarig systemisk eksponering for kraftig immunsuppresjon med kalsineurininhibitorer forbundet med økt risiko for å utvikle lymfomer og hudmaligniteter. Det er ikke funnet betydelige systemiske nivåer av trakrolimus eller pimecrolimus hos pasienter med atopisk dermatitt som har fått behandling med slik salve eller krem. Basert på resultatene fra langtidsstudier og erfaring, er en sammenheng mellom behandling med takrolimus salve og utvikling av maligniteter ikke blitt bekreftet, men det kan ut i fra tilgjengelige data ikke trekkes sikre konklusjoner. Forekomst av kreft/maligne sykdommer, inkludert hudkreft og kutane og andre typer lymfomer, har vært rapportert hos pasienter som bruker pimecrolimus krem, men insidensen er ikke kjent. Det anbefales å bruke takrolimus salve og pimecrolimus krem av laveste styrke med laveste frekvens og korteste nødvendige varighet. Takrolimus salve og pimecrolimus krem bør ikke påføres lesjoner som anses som potensielt maligne eller premaligne. Eventuelle nye endringer på et behandlet område, som er forskjellig fra tidligere eksem, bør vurderes av lege. Brystkreft eller tidligere brystkreft oppgis ikke som kontraindikasjon for topikal bruk av verken takrolimus eller pimecrolimus (1, 2).
Amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) kom i mars 2005 med en generell advarsel om mulig kreftfare ved bruk av takrolimus og pimekrolimus på hud. Advarselen er basert på dyrestudier, et lite antall kasusrapporter og den immunsupprimerende virkningsmekanismen til legemidlene. I dyrestudier ga høyere doser økt insidens av malignitet. Inntil kreftfaren er nærmere kartlagt, anbefaler FDA at disse legemidlene kun brukes på indikasjon hos pasienter hvor annen behandling ikke har ført fram. Videre anbefales kortvarig bruk. Immunsupprimerte pasienter frarådes å bruke topikal takrolimus eller pimekrolimus (3).
En kilde viser til 19 dokumenterte tilfeller av kreft etter bruk av takrolimus salve på huden, etter at legemidlet kom på markedet. Av de 10 rapporterte hudtumorene var 7 på applikasjonsstedet. Det dreide seg om både malignt melanom, plateepitelkarsinom og kutant sarkom. I tillegg var det 9 tilfeller av lymfom. Median tid fra behandlingsstart til diagnose var 150 dager (21 til 790 dager). Fire av pasientene hadde tilbakefall eller forverring av forutgående malignitet, mens to hadde en samtidig alvorlig tilstand ("preexisting serious condition"). Tre andre pasienter hadde andre mulige risikofaktorer som premaligne tilstander eller miljøpåvirkning. Også for det nært beslektede virkestoffet pimekrolimus er det rapportert tilsvarende tilfeller av hudkreft (3, 4).
I en Cochrane kunnskapsoppsummering fra 2015 vurderte forfatterne effektiviteten og sikkerheten ved bruk av topikal takrolimus ved moderat til alvorlig atopisk dermatitt sammenlignet med andre behandlinger. Forfatterne oppgir at påliteligheten og styrken på evidensen i denne oppsummeringen er begrenset av mangel på data, og at funnene derfor må tolkes med forsiktighet. I en studie viste takrolimus 0,1% å være bedre enn svake kortisonkremer etter legens vurdering/rapportering. Sammenlignet med pimecrolimus 1%, var sannsynligheten nesten dobbelt så stor for å oppnå bedring etter legens vurdering, når pasientene ble behandlet med takrolimus. Takrolimus 0,1% sammenlignet med moderat til sterk kortisonkrem viste ingen forskjell etter legens vurdering, men etter studiedeltakernes selvrapportering ble det sett en marginal fordel ved bruk av takrolimus 0,1%. Basert på data fra to studier var takrolimus 0,03% bedre enn mild kortisonkrem etter legens og deltagernes rapportering. En studie viste moderat fordel ved bruk av takrolimus 0,03% sammenlignet med pimecrolimus 1% etter legens vurdering, men effekten var tvetydig ved vurdering av Body Surface Area scores. Ved sammenligning av takrolimus 0,03% med moderat til sterke kortisonkremer ble det ikke sett noen forskjell i de fleste målte utfallene, men i to studier ble det sett en marginal fordel ved bruk av kortisonkremer ved vurdering av Body Surface Area scores og Eczema Area and Severity Index. Forfatterne konkluderer med at takrolimus 0,1% hadde bedre effekt hos pasienter med atopisk dermatitt sammenlignet med topikal bruk av svake kortisonkremer, pimecrolimus 1% og takrolimus 0,03%. Resultatene var tvetydig når takrolimus 0,03% og 1% ble sammenlignet med middels til sterke steroider (5).
Videre i Cochrane kunnskapsoppsummeringen oppgir forfatterne at alvorlige bivirkninger var sjeldne, de forekom i både takrolimus- og kortisongruppene og de fleste tilfellene ble ansett å være uten tilknytning til behandlingen. Det ble ikke rapportert om tilfeller av lymfom i de inkluderte studiene (n=5885 deltakere). Tilfellene av lymfom ble kun sett ved spontanrapportering etter markedsføring, kohorter og kasuskontroll studier. Systemisk absorpsjon var sjeldent detektert, og da kun i lave nivåer som ble redusert med tiden. Det er rapportert om høyere absorpsjon ved sykdommer med alvorlig barrierefeil, som Netherton's syndrom, lamellar iktyose og noen få andre. Forfatterne evaluerte kliniske studier, kasusrapporter og in vivo-, in vitro- og dyreforsøk og fant ingen evidens for at topikal bruk av takrolimus kunne forårsake hudatrofi (5).
Forfatterne av kunnskapsoppsummeringen oppgir at takrolimus salve ser ut til å være trygg og effektiv for behandling av moderat til alvorlig atopisk dermatitt hos både barn og voksne. Systemisk absorpsjon av takrolimus kan være høy hos pasienter som har hudsykdommer som har permanent alvorlig svekkelse av hudbarrieren. Forfatterne angir at kunnskapsoppsummeringen ikke har funnet evidens som støtter FDAs advarsel om økt risiko for maligniteter forbundet med bruk av topikal takrolimus (5).
I en annen kunnskapsoppsummering, fra 2019, oppgir forfatterne at økt risiko for maligniteter ved bruk av topikal kalsineurininhibitorer som takrolimus og pimecrolimus fortsatt er teoretisk. Omfattende data setter spørsmålstegn ved den potensielle assosiasjon mellom bruk av topikale kalsineurininhibitorer og malignitet. Det er ikke-signifikante forekomster av malignitet ved topikal bruk av kalsineurininhibitorer sammenlignet med forventet forekomst i den generelle befolkningen. Den store mengden sikkerhetsdata som foreligger er betryggende for bruk av topikale kalsineurininhibitorer i behandling av atopisk dermatitt hos både barn og voksne (6).
Tidsskriftet Prescrire har tidligere år, og i år, vurdert at topikal bruk av takrolimus er mer skadelig enn nyttig ved bruk på indikasjon. Effekten ved bruk av takrolimus er marginalt forskjellig fra topikal kortison, som derfor heller bør velges (7, 8). Prescrire gjorde en lignende vurdering i 2005 for pimecrolimus krem, uten at denne vurderingen er blitt oppdatert i etterkant (9).
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Protopic. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 7. september 2020).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Elidel. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 2. novmber 2018).
- RELIS database 2011; spm.nr. 2389, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
- Micromedex® 2.0 (online). Tacrolimus (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. november 2020).
- Cury Martins J, Martins C et al. Topical tacrolimus for atopic dermatitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (7): CD009864.
- Hanna S, Zip C et al. What is the risk of harm associated with topical calcineurin inhibitors? J Cutan Med Surg. 2019; 23(4_suppl): 19-26.
- Nilsen T. Towards better patient care: Drugs to avoid in 2018 – den årlige tankevekkeren fra Prescrire. https://relis.no/ (Publisert: 16. april 2018).
- Review by the editorial staff. Towards better patient care: drugs to avoid in 2020. Prescrire 2020; 29 (212): 51-3.
- Review by the editorial staff. Cancer risik with topical pimecrolimus and tacrolimus. Prescrire 2005; 25 (264): 592.