Frågedatum: 2020-12-03

RELIS database 2020; id.nr. 8399, RELIS Midt-Norge

COX-2-hemmere og hjerte-/karsykdom

Fråga: Hva er absolutt kontraindikasjon for bruk av COX 2-hemmer? Alle som har hatt hjerteinfarkt, slag eller atrieflimmer? Pasientene på ortopedisk avdeling behandles som regel med en platehemmer eller antikoagulasjon, så blødningsrisiko vil være tilstede, men spørsmålet gjelder de som har gjennomgått kirurgi på kne eller hofte og som i utgangspunktet skal stå på etorikoksib (Arcoxia) 90 mg i syv dager postoperativt. Er risikoen for ny hendelse så stor at alle disse pasienten bør unngå COX 2-hemmer? Bør det heller overveies et annet NSAIDs som gir lavere risiko for nye hendelser eller lavere risiko med tanke på blødning? Har eldre større risiko? I interaksjonsdatabasen FEST er det kun klopidogrel som angis som som rød/kontraindisert i kombinasjon med etorikoksib (1). Det er trolig mye individuelle vurderinger med hensyn til nytte/risiko involvert, men når skal man ikke anbefale COX-2-hemmer til de som har hjerte-/karsykdom?

Sammanfattning: Kontraindikasjoner er angitt i SPC og er per definisjon ikke "relative". Det bør journalføres en medisinsk vurdering og begrunnelse dersom et legemiddel brukes ved kontraindikasjon. Det er en doseavhengig risiko for kardiovaskulære bivirkninger av alle NSAIDs. Med hensyn til sammenlignbare doser synes naproksen å være forbundet med lavest risiko, men dette er ikke konsistent i alle studier. Selektive COX-2-hemmere har økt risiko ved alle terapeutiske doser. Eldre har en høyere bakgrunnsrisiko for kardiovaskulær sykdom enn yngre slik at den absolutte risikoen uansett vil være særlig høy ved behandling med NSAIDs. Valg av NSAIDs bør baseres på pasientspesifikke risikofaktorer. Lavest mulig effektive dose bør brukes i kortest mulig tid, og kun til pasienter uten kardiovaskulær sykdom eller vesentlig risiko for dette.

Svar: Som det er angitt i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) skal beslutningen om å forskrive en selektiv COX-2-hemmer bygge på en vurdering av den enkelte pasients samlede risiko. Kontraindikasjoner er per definisjon ikke "relative", og det bør journalføres medisinsk vurdering og begrunnelse dersom et legemiddel brukes ved kontraindikasjon. Etorikoksib er kontraindisert ved følgende kardiovaskulære tilstander: kongestiv hjertesvikt (NYHA II-IV), hypertensjon hvor blodtrykket er vedvarende forhøyet over 140/90 mmHg og ikke er tilfredsstillende kontrollert, samt ved etablert iskemisk hjertesykdom, perifer arteriesykdom og/eller cerebrovaskulær sykdom (2).

Etorikoksib har ikke godkjent indikasjon ved postoperativ smerte etter kirurgi på kne eller hofte, men til symptomatisk behandling av artrose, revmatoid artritt, Bekhterevs sykdom samt ved smerte og tegn på inflammasjon assosiert med akutt urinsyregikt. I tillegg er etorikoksib indisert til korttidsbehandling av moderat smerte etter operativt inngrep i forbindelse med tannekstraksjon (2). Til sammenligning er en av godkjente indikasjoner for naproksen: Smerter etter mindre operative inngrep (3). Dette er ytterligere grunn til journalføring av medisinsk vurdering og begrunnelse for behandling med etorikoksib ved gjennomgått kirurgi på kne eller hofte.

Alle NSAIDs har utelukkende symptomatisk effekt. Det er ingen klinisk relevante forskjeller i analgetisk og antiinflammatorisk effekt mellom forskjellige klassiske NSAIDs eller mellom klassiske NSAIDs og mer COX-2-selektive hemmere i sammenlignbare doser. Det foreligger ikke en helt klar konsensus for hva som regnes som sammenlignbare doser av NSAIDs. Godkjente indikasjoner kan likevel variere, noe som har juridisk betydning. Bivirkningsrisiko kan variere med hensyn til COX-selektivitet. Alle NSAIDs hemmer både COX-1 og COX-2, men i varierende grad. Når det gjelder bivirkninger vil generelt COX-1-hemming gi gastrointestinale bivirkninger og COX-2-hemming gi kardiovaskulære bivirkninger (4-8).

Både RELIS og andre har diskutert bruken av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) ved flere anledninger de siste årene: Flere studier indikerer at naproksen er minst assosiert med risiko for kardiovaskulære bivirkninger, uansett dose. Når det gjelder diklofenak, celekoksib og andre selektive COX-2-hemmere, er det doseavhengig økt risiko for alle doser. Etorikoksib er mindre undersøkt, men vi må anta at risiko er som for andre COX-2-hemmere. Ibuprofen assosieres med økt risiko ved høye doser. Den økte risikoen kan ikke tallfestes nøyaktig, men tilsvarer omtrent en fordobling av antall hjerteinfarkter sammenliknet med bakgrunnsrisikoen hos brukere av selektive COX-2-hemmere (4-9). En stor bayesiansk metaanalyse fant økt risiko for hjerteinfarkt for alle NSAIDs, inkludert for naproksen. Det ser ut til at risikoen øker umiddelbart ved eksponering og er høyest den første behandlingsmåneden (10).

Selv om kardiovaskulær risikoøkning for hver pasient synes å være relativt lav, vil den utstrakte bruken av NSAIDs likevel kunne medføre et betydelig antall alvorlige kardiovaskulære hendelser. Hvorvidt risikoøkningen ved bruk av NSAIDs er proporsjonal uansett kardiovaskulær bakgrunnsrisiko, er mer usikkert. Siden eldre har en høyere bakgrunnsrisiko for kardiovaskulær sykdom enn yngre, vil den absolutte risikoen uansett være særlig høy ved behandling med NSAIDs av eldre pasienter (6, 8, 9). Valg av NSAIDs bør baseres på pasientspesifikke risikofaktorer. Lavest mulig effektive dose bør brukes i kortest mulig tid, og kun til pasienter uten kardiovaskulær sykdom eller vesentlig risiko for dette. Med tanke på gastrointestinale bivirkninger av NSAIDs bør behov for tillegg av protonpumpehemmer alltid vurderes (5, 6, 9).

1. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 2. desember 2020).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Arcoxia. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 24. mai 2016).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Naproxen Mylan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 27. oktober 2020).
4. Erdal H, Roland PDH. Er celekoksib tryggere enn ikke-selektive NSAIDs? https://www.relis.no/ (Publisert: 29. juni 2017).
5. Roland PDH. NSAIDs: «Det er fali’ det!». Utposten 2015; 44(1): 52-3.
6. RELIS. KUPP - kunnskapsbaserte oppdateringsvisitter. Riktigere bruk av NSAIDs. https://legemidler.no/kampanjer/riktigere-bruk-av-nsaids/ (Publisert: 2015).
7. RELIS database 2020; spm.nr. 14098, RELIS Vest. (www.relis.no)
8. RELIS database 2020; spm.nr. 12714, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
9. Møllersen MV, Norgård H et al. Hjerte, smerte – kardiovaskulær sikkerhet og ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135(6): 542-6.
10. Bally M, Dendukuri N et al. Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data. BMJ 2017; 357: j1909.