Alitretinoin og langtidsbruk
Fråga: Alitretinoin (Toctino) er et legemiddel som brukes mot kronisk håndeksem. Anbefalt bruk er begrenset til 12-24 uker. Mange pasienter opplever oppbluss ved seponering etter 6 måneders bruk. Dette gjelder også aktuelle pasient som har svært god effekt under behandlingen, men residiv ved seponering. Foreligger det data på lengre tids bruk av alitretinoin? Hva finnes vedrørende sikkerhet og tidsperspektiv?
Sammanfattning: Det foreligger ikke data på sammenhengende bruk av alitretinoin utover 24 uker, men en produsentfinansiert studie har undersøkt effekt og bivirkninger ved intermitterende behandling og konkluderer med at dette synes trygt. Det er ikke funnet holdepunkter for andre typer bivirkninger ved gjentatt bruk, men ekstra varsomhet bør utvises hos pasienter med forhøyet risiko for kardiovaskulær sykdom, nyresykdom og aktuelle øyeplager.
Svar: Sikkerhet og effekt av alitretinoin hos pasienter med alvorlig kronisk håndeksem som ikke responderer på behandling med potente topikale kortikosteroider er evaluert i to randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte fase 3-studier. Det primære endepunktet i disse studiene var andelen pasienter som oppnådde eksemfrie eller nesten eksemfrie hender ved evaluering etter Physicians Global Assessment (PGA). Behandlingens varighet var 12 til 24 uker. En re-behandlingsstudie undersøkte virkningen og sikkerheten av behandling nummer to hos pasienter som tidligere responderte på behandlingen, men fikk tilbakefall. Pasientene ble randomisert til samme dose som de fikk i den innledende behandlingen (10 eller 30 mg) eller til placebo i forholdet 2:1 (n=70 alitretinoin, n=47 placebo). Responsraten var på 80% for 30 mg og 48% for 10 mg alitretinoin. Alitretinoin ble godt tolerert og bivirkningene var typiske klasseeffekter for retinoider. Ingen seneffekter ble observert under den andre behandlingsperioden. Hodepine ble rapportert hos pasienter som fikk 30 mg, som den vanligste bivirkningen (14%). Økt serumkolesterol og -triglycerider var vanligste laboratoriefunn, og halvparten av disse var også forhøyede under første behandlingsperiode. Det ble konkludert med at intermitterende langtidsbruk av alitretinoin synes trygt (1, 2).
Det er ingen konsistente tidsavhengige endringer (verken for induksjon eller akkumulasjon) i farmakokinetikken til alitretinoin eller dens andre metabolitter, ifølge den godkjente norske preparatomtalen (SPC). Konsentrasjoner av alitretinoin går tilbake til endogene nivåer innen 2-3 dager etter avbrutt behandling. Eliminasjon av en dose radiomerket alitretinoin var fullstendig med cirka 94 % av gjenvunnet dose innen 14 dager. Eliminasjonshalveringstiden var gjennomsnittlig ni timer for alitretinoin og ti timer for 4-oksoalitretinoin (1).
En longitudinell dose-respons modell fra kliniske effekt-studier viser at eldre pasienter (n=126) har høyere sannsynlighet for å få økte triglyseridnivåer etter 12 og 16 ukers behandling (1). RELIS har tidligere utredet spørsmål om bruk av alitretinoin og risiko for kardiovaskulær sykdom, og konkluderte da med følgende: Ubehandlet hyperlipidemi er en kontraindikasjon for bruk av alitretinoin. Pasienter med velkontrollert hyperlipidemi kan bruke alitretinoin, men laveste dose (10 mg) anbefales. Triglyserid- og kolesterolverdier bør monitoreres under behandlingen, og alitretinoin bør seponeres dersom lipidnivåene ikke kan opprettholdes på et akseptabelt nivå (3).
Det er ikke angitt data på lengre tids behandling med alitretinoin hos mennesker i SPC til alitretinoin. Spesiell varsomhet må utvises hos pasienter med en tidligere depresjon. Behandling med andre systemiske retinoider er blitt forbundet med benendringer inkludert prematur lukning av epifyse, hyperostose og forkalkning av sener og bånd, ifølge forsiktighetsreglene for alitretinoin. Behandling med alitretinoin er forbundet med blant annet reversibelt tørre øyne, intoleranse overfor kontaktlinser, korneal uklarhet, keratitt og redusert nattsyn. Alitretinoin er blitt assosiert med en økning i nivåer av serumkolesterol og triglyserider, og fastende verdier bør kontrolleres, samt at det er sett en assosiasjon med økte nivå av tyreoideastimulerende hormon (TSH) og fritt tyroksin (FT4) (1).
Behandling med andre systemiske retinoider er blitt assosiert med forbigående og reversible økninger i levertransaminaser, inflammatorisk tarmsykdom (inkludert regional ileitt) og også alitretinoin er assosiert med forekomsten av benign intrakraniell hypertensjon, hvorav noen gjaldt samtidig bruk av tetrasykliner. Hos pasienter med diabetes, fedme, kardiovaskulære risikofaktorer eller forstyrrelse i lipidmetabolismen som behandles med alitretinoin, kan det være nødvendig med hyppigere kontroll av serumverdier for lipider og/eller blodsukker. Ved alvorlig nyresvikt er kontraindisert, mens det mangler data for moderat nyresvikt, slik at bruk også da bør unngås (1).
Bivirkningsspekteret er ganske likt for de ulike retinoidene. Alitretinoin metaboliseres til 4-okso-alitretinoin, og både morsubstans og metabolitt gjennomgår isomerisering til tretinoin (eller isotretinoin) og deres 4-oksometabolitter.
Isotretinoin
Studier på langtidseffekter av isotretinoin er stort sett gjort ved bruk mot akne er ikke direkte overførbare til bruk ved andre tilstander. I en retrospektiv studie av 720 pasienter som hadde brukt isotretinoin i 2-12 år (gjennomsnitt 4,9 år), hadde 7,2% av pasientene vedvarende bivirkninger, hvor 4-8% var bivirkninger på hud/slimhinner. Sjeldne, men sannsynlige langtidseffekter inkluderte blant annet tørre øyne-syndrom (4). De aller fleste bivirkningene av isotretinoin er reversible etter seponering av behandling (5).
RELIS har tidligere utredet spørsmål om langvarig bruk av isotretinoin kan medføre bivirkninger og konkluderte med følgende: Langvarig bruk av isotretinoin kan gi varige bivirkninger i muskel-skjelettsystemet, generell aterosklerose på grunn av dyslipidemi og kronisk nyresvikt på grunn av glomerulonefritt. Pasienten bør kontrolleres hyppig med tanke på bivirkninger. Konsekvensene kan være alvorlige, men den absolutte risikoen er liten. Pasienten bør inkluderes i vurderingen av om nytten av behandlingen oppveier risikoen (4).
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Toctino. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert:31. august 2020).
- Bissonnette R, Worm M et al. Successful retreatment with alitretinoin in patients with relapsed chronic hand eczema. Br J Dermatol. 2010; 162(2): 420-6.
- RELIS database 2018; spm.nr. 5519, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
- RELIS database 2019; spm.nr. 13107, RELIS Vest. (www.relis.no)
- RELIS database 2020; spm.nr. 8032, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)