Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Sulfametoksazol+trimetoprim ved folsyremangel?



Fråga: Apoteket har fått spørsmål om sulfametoksazol+trimetoprim (Bactrim) ved folsyremangel (verdier under 10 nmol/l). Dette er kontraindisert i Felleskatalogen (1), men står under forsiktighetsregler i Legemiddelhåndboka (2). Har det tilkommet mer informasjon i etterkant av RELIS sin utredning fra 2008 (3)? Kan sulfametoksazol+trimetoprim gis ved folsyremangel? Bør det gis folsyretilskudd, og i så fall, i hvilken dose? Og på generelt grunnlag, kan sulfametoksazol+trimetoprim og folsyre gis samtidig? Finner det ikke som interaksjon.

Sammanfattning: Risikoen for negative hematologiske effekter øker ved folsyremangel og sulfametoksazol+trimetoprim, og derfor er det er viktig å vurdere den enkelte pasients folsyrestatus før behandling. Dersom sulfametoksazol+trimetoprim benyttes hos pasienter med folsyremangel anbefaler vi monitorering av blod- og folsyrestatus. Ved behov kan folsyre administreres under behandling med sulfametoksazol+trimetoprim, men også da oppfordres det til monitorering av blod- og folsyrestatus.

Svar: Oppsummering av RELIS spm.nr. 3095
RELIS-utredningen fra 2008 konkluderer med at det er viktig å vurdere den enkelte pasientens folsyrestatus før behandling, og at samtidig bruk av folsyre og sulfametoksazol+trimetoprim er lite undersøkt (3). De få studiene de fant var gjort på folinsyre, og er ikke nødvendigvis overførbare til folsyre (3, 4). Ekstrapolering av erfaringer med metotreksat kan tyde på at det ved langtidsprofylakse med sulfametoksazol+trimetoprim forsøksvis kan gis folsyre de dagene sulfametoksazol+trimetoprim ikke gis (3).

Folsyre og sulfametoksazol+trimetoprim
Folsyre, eller folat, er naturlig forkommende vitamin B9 og må omdannes til tetrahydrofolat for å være virksom i kroppen (4). Folsyre fungerer som kofaktor i DNA-syntesen og er nødvendig for normal cellevekst. Folsyremangel vil derfor særlig påvirke celler med rask turnover og kan for eksempel gi hematologiske effekter som megaloblastanemi og leukopeni (3). Sulfametoksazol og trimetoprim hindrer reduksjon av folsyre til tetrahydrofolat ved å hemme to påfølgende trinn i folsyresyntesen (3, 5). Bakteriers følsomhet for trimetoprim er som oftest avgjørende for effekten, og trimetoprim har høyere selektivitet hos bakterier enn mennesker (5, 6). Sulfapreparater hemmer i prinsippet kun folsyresyntesen hos bakterier, men de kan også hemme tilsvarende enzym hos menneske til en viss grad, noe som kan gi symptomer hos følsomme individer (7). Ifølge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for sulfametoksazol+trimetoprim er folsyremangel kontraindikasjon for bruk (8). Andre kilder vi har sett på, som oppsummerer bruk av sulfametoksazol+trimetoprim, omtaler ikke dette spesielt (5, 6). Dersom sulfametoksazol+trimetoprim benyttes hos pasienter med folsyremangel anbefaler vi monitorering av blod- og folsyrestatus.

Vi gjør oppmerksom på at folsyre/folat ikke må forveksles med folinsyre/folinat/leukovorin, som er ferdig redusert og har en ekstra formylgruppe sammenlignet med folsyre (4).

Hematologiske bivirkninger
Hematologiske bivirkninger av sulfametoksazol+trimetoprim er sjeldne ved terapautiske doser (6). Disse inkluderer leukopeni, benmargsdepresjon, trombocytopeni, ulike former for anemi, bloddyskrasi, agranulocytose, pancytopeni, methemoglobinemi, nøytropeni, eosinofili, hypoprotrombinemi (5, 6, 8). Pasienter med lave folsyrenivåer har økt risiko for hematologiske bivirkninger av sulfametoksazol+trimetoprim (5, 6). Periodisk monitorering av blodstatus anbefales for pasienter som behandles med sulfametoksazol+trimetoprim over lang tid og/eller høye doser (6).

Samtidig bruk av folsyre og sulfametoksazol+trimetoprim
Ifølge SPC for sulfametoksazol+trimetoprim kan endringer i blodbildet som skyldes mangel på folsyre reverseres med tilskudd av folsyre (8). Den amerikanske foreningen for farmasøyter i helsevesenet (ASHP) skriver at folsyre kan administreres under behandling med sulfametoksazol+trimetoprim uten at det påvirker den antibakterielle effekten (5). Det sies ikke noe om eventuelle doseanbefalinger i disse kildene (5, 8).

Ved søk i Drugs.com sin interaksjonsdatabase klassifiseres interaksjoner mellom folsyre og trimetoprim eller sulfametoksazol som moderat klinisk signifikant. Generelt ønsker man å unngå disse kombinasjonene, men i spesielle tilfeller kan likevel disse legemidlene kombineres. Ved samtidig bruk anbefales det å monitorere pasienten. Spesielt påpasselig skal man være med gravide pasienter, med tanke på mulige nevralrørsdefekter hos barnet, og pasienter med megaloblastisk anemi (9). Ved søk i andre interaksjonsdatabaser finner vi ikke informasjon om interaksjoner mellom sulfametoksazol+trimetoprim og folsyre (10-15). Det at det ikke foreligger informasjon om interaksjoner i databasene utelukker ikke at det kan eksistere interaksjoner mellom disse legemidlene.

Referenser:
  1. Felleskatalogen. Bactrim. www.felleskatalogen.no (Sist oppdatert: 11. oktober 2020).
  2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Trimetoprim. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 16. november 2016).
  3. RELIS database 2008; spm.nr. 3095, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  4. Austdal L, Nguyen H. Folsyre og folinsyre – hva er forskjellen? Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127: 3284.
  5. Snow EK, editor. Co-trimoxazole. The AHFS Drug Information (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 9. mars 2021).
  6. Ho JM, Juurlink DN. Considerations when prescribing trimethoprim-sulfamethoxazole. CMAJ. 2011; 183(16): 1851-8.
  7. RELIS database 2021; spm.nr. 8488, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Bactrim. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 11. mai 2020).
  9. Drug Interactions Checker (USA). https://www.drugs.com/drug_interactions.html (Søk: 6. april 2021).
  10. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 7. april 2021).
  11. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 6. april 2021).
  12. Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 6. april 2021).
  13. Stockholms läns landsting. Janusmed interaktioner. https://janusmed.sll.se/ (Sist oppdatert: 31. mars 2021).
  14. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 6. april 2021).
  15. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 7. april 2021).