Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Tamoksifen og farmakogenetisk analyse av CYP2D6



Fråga: En kvinne i 40-årene med hormonpositiv brystkreft opplever kvalme og oppkast etter oppstart med tamoksifen. Er det indikasjon for farmakogenetisk analyse av CYP2D6 med tanke på økt bivirkning i form av kvalme og oppkast? Videre skal pasienten henvises til sekundær rekonstruksjon med dyp nedre epigastrisk perforator hudlapp-metode (DIEP). Det er da en økt risiko for trombose i transplantat med tanke på bruk av tamoksifen som kan være trombogent. Bør man ut fra dette utføre analyse av CYP2D6 for å se at pasienten har riktig dosering?

Sammanfattning: Tamoksifen har en kompleks metabolisme som involverer mange enzymer, men hovedmetabolismeveien er via CYP3A4 til den aktive metabolitten N-desmetyl-tamoksifen, som videre metaboliseres av CYP2D6 til en annen aktiv metabolitt, endoksifen. Det er stor interindividuell variasjon i hvor raskt eller langsom metaboliseringen av tamoksifen skjer i lever. Det er per dags dato internasjonal konsensus om at man ikke anbefaler CYP2D6-analyse for å se om pasienter som skal ha tamoksifen har rask eller langsom metabolisme. I forbindelse med behandling med tamoksifen og sekundær brystrekonstruksjon bør pasientens totale risiko for tromboemboliske hendelser vurderes, og eventuelt behov for seponering av tamoksifen utføres i tråd med lokale retningslinjer.

Svar: Kvalme og oppkast er kjente, henholdsvis svært vanlige (>10%) og vanlige (<10%), bivirkninger av tamokisfen, og er beskrevet i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) (1). Dersom bivirkningene er uutholdelige kan man vurdere å bytte behandling etter gjeldene anbefalinger. Valget av adjuvant hormonbehandling vil være avhengig av blant annet risikoprofil, tolerabilitet og komorbiditet (2).

Tromboemboliske hendelser er en kjent, vanlig (<10%) bivirkning av tamoksifen (1, 3, 4). Tamoksifen medfører følgelig en økt risiko for dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE). Kvinner som er disponert for dyp venetrombose (DVT) eller lungeembli (LE), bør få aromatasehemmer fremfor tamoksifen, og kvinner som får DVT eller LE under pågående tamoksifenbehandling, bør skifte over til aromatasehemmer, i tråd med nasjonale retningslinjer (2).

Tamoksifen har en kompleks metabolisme som involverer mange enzymer, men hovedmetabolismeveien er via CYP3A4 til den aktive metabolitten N-desmetyl-tamoksifen, som videre metaboliseres av CYP2D6 til en annen aktiv metabolitt, endoksifen. Det er stor interindividuell variasjon i hvor raskt eller langsomt metaboliseringen av tamoksifen skjer i lever (2). Hos pasienter som mangler CYP2D6-enzymet er endoksifenkonsentrasjonene cirka 75% lavere enn hos pasienter med normal CYP2D6-aktivitet (1, 5). Både CYP2C9 og CYP2C19 omsetter også tamoksifen og tamoksifenmetabolitter, men betydningen av manglende kapasitet over disse enzymene er ukjent (6).

Det er publisert motstridende resultater fra studier hvorvidt graden av CYP2D6-metabolisering av tamoksifen kan ha klinisk betydning. Det er per dags dato likevel internasjonal konsensus om at man ikke anbefaler CYP2D6-analyse for å styre tamoksifenbehandlingen. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft (Utgitt mars 2021) er svært tydelig i sin anbefaling vedrørende bruk av CYP2D6-analyse med tanke på å styre tamoksifenbehandling (2): Det foreligger ikke data som entydig viser at CYP2D6-analyse kan brukes til å styre tamoksifenbehandling, og slike analyser anbefales derfor ikke utenfor kliniske studier. Dette er også i samsvar med anbefalingene fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) og National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

I forbindelse med behandling med tamoksifen og sekundær brystrekonstruksjon bør pasientens totale risiko for tromboemboliske hendelser vurderes, og eventuelt behov for seponering av tamoksifen utføres i tråd med lokale retningslinjer. Det er vanlig at hormonell behandling seponeres i forkant av inngrepet. Vi har ikke funnet noen nasjonale retningslinjer som angir om og hvor lenge i forkant tamoksifen skal seponeres eller når behandlingen gjenopptas postoperativt.

En studie publisert i november 2020 undersøkte tromboemboliske hendelser hos 240 kvinner som gjennomførte brystrekonstruksjon. Til tross for den utbredte praksisen med å holde tilbake hormonbehandling (tamoksifen eller aromatasehemmer) i to uker før rekonstruktiv brystoperasjon konkluderer forfatterne av denne studien med at hormonbehandling ikke øker risikoen for tromboemboliske hendelser signifikant (7). Forfatterne av en systematisk litteraturgjennomgang fra 2020 undersøkte effekten av hormonbehandling på flere utfall, deriblant tromboemboliske hendelser, etter brystrekonstruksjon. Hverken bruk av selektive østrogenreseptormodulatorer, slik som tamoksifen, eller aromatasehemmere hadde effekt på sårkomplikasjoner på hudflapp eller venøs tromboembolisk hendelsesrate (8). Pasienter som tok selektive østrogenreseptormodulatorer på rekonstruksjonstidspunktet hadde likevel høyere tap av hudlapp sammenlignet med pasienter som ikke tok hormonmodulatorer (P <0,001). Dette funnet støtter seponering av hormonbehandling preoperativt (8).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tamoxifen. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 5. november 2020).
  2. Helsedirektoratet. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/brystkreft-handlingsprogram (Sist oppdatert: 1. mars 2021).
  3. Lexicomp in UpToDate. Tamoxifen: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 9. april 2021).
  4. Micromedex® 2.0 (online). Tamoxifen (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. april 2021).
  5. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Tamoksifen. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 13. august 2018).
  6. RELIS database 2014; spm.nr. 5066, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  7. Samaras S, Ashfield S et al. Microvascular breast reconstruction and thromboembolic events in patients on hormone therapy: Audit of practice from a tertiary referral centre. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2020 (Epub ahead of print).
  8. Spera LJ, Cook JA et al. Perioperative Use of Antiestrogen Therapies in Breast Reconstruction: A Systematic Review and Treatment Recommendations (abstract). Ann Plast Surg 2020; 85: 448-55.