Interaksjon mellom klozapin og pasjonsblomstekstrakt
Fråga: En pasient har stått på klozapin (Leponex) i omtrent tre år med stadig stigende serumkonsentrasjoner siste halvår. Pasienten ligger nå langt over referansenivå (4184 nmol/L) og har hatt vedvarende bivirkninger i form av kraftig sikling, forstoppelse og svimmelhet. Etter forsiktig reduksjon (50 mg) av klozapin for tre uker siden har pasienten utviklet nyoppståtte synshallusinasjoner, sterk angst, tiltakende forvirring og svimmelhet. Det er uklart om forverringen i tilstand skal relateres til reduksjon av klozapin eller om det kan være uttrykk for overdosering og begynnende intoksikasjon, men så langt er det ingen klare holdepunkter for intoksikasjon. Eventuelle endringer i pasientens røykevaner og/eller kaffeinntak undersøkes. Pasienten har siden oktober 2020 også brukt pasjonsblomstekstrakt (Sedix). Denne er foreløpig seponert, men kan det ha noen innvirkning på pasientens tilstandsendring? Pasientens legemidler er: Valproat (Orfiril) mikstur 600 mg morgen og kveld, klozapin (Leponex) tabletter 250 mg morgen og kveld og pasjonsblomstekstrakt (Sedix) tabletter 1 tablett kveld.
Sammanfattning: Det er vanskelig å vurdere hva som kan være årsaken til pasientens symptomer og det kan ikke utelukkes at flere av pasientens legemidler er involvert. Primært bør det søkes å stabilisere pasientens klozapinbehandling med hensyn på effekt og bivirkninger. Her kan serumkonsentrasjonsmålinger være til hjelp. Dersom det ikke foreligger klar indikasjon på at pasienten har viktig klinisk nytte av Sedix kan preparatet vurderes seponert, om ikke annet for å redusere antall mistenkte legemidler i utredningen av pasientens symptomer.
Svar: Plantebaserte produkter som selges i Norge, vil som hovedregel ha svake (om noen) effekter, og oftest milde bivirkninger. For enhver behandling bør likevel en nytte- og risikovurdering ligge til grunn. Når det gjelder plantebaserte produkter, er dokumentasjonen for effekt (nytte) begrenset og ofte fraværende (1). De første to årene Sedix (pasjonsblomstekstrakt, Passiflora incarnata) var tilgjengelig på det norske markedet, ble det registrert et 20-talls meldinger om reaksjoner mistenkt assosiert med bruk av preparatet i Norge. Noen av meldingene var pasientrapporterte, men de fleste kom fra helsepersonell. Det ble blant annet meldt om flere tilfeller av hjertebank, hjerterytmeforstyrrelser og mareritt, samt synshallusinasjoner, uro, nervøsitet og ulike hudreaksjoner (2). I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) er det fremdeles angitt at preparatet ikke har kjente bivirkninger (3).
For de tradisjonelle plantebaserte legemidlene (inkludert Sedix) er det betydelig reduserte krav til dokumentasjon av effekt og sikkerhet, og det er ingen krav om referanser til kliniske studier på produktet eller på lignende produkter. Både mengden av, og variasjoner i, innholdsstoffene gjør det vanskelig å studere interaksjonspotensialet til plantebaserte produkter. Oftest predikeres potensielle interaksjoner basert på én eller flere rapporterte kasuistikker, dyreforsøk, celleforsøk eller også fra mer hypotetiske betraktninger basert på kjente innholdsstoffer i en plante. Den tilgjengelige sikkerhetsdokumentasjonen er altså som regel på andre produkter enn det plantebaserte legemidlet, og fra en type produkter der det ikke foreligger noen systematisk rapportering eller innhenting av sikkerhetsinformasjon. Dersom man etter et grundig litteratursøk ikke finner at en interaksjon mellom et plantebasert produkt og et legemiddel er beskrevet, kan det skyldes at det bare ikke er undersøkt eller kjent. Etter vår vurdering bør det derfor uansett alltid frarådes å kombinere et plantebasert produkt med et legemiddel med smalt terapeutisk vindu (1, 4).
Produkter som inneholder pasjonsblomstekstrakt er antatt å ha sedative egenskaper og CNS-dempende effekt. Av mulige interaksjoner er samtidig bruk av benzodiazepiner og andre legemidler med CNS-dempende effekt generelt angitt som kombinasjoner man skal være forsiktig med, men det foreligger lite eller ingen konkret interaksjonsinformasjon (3, 5)
Det er vanskelig å vurdere hva som kan være årsaken til pasientens symptomer og det kan ikke utelukkes at flere av pasientens legemidler er involvert. Både sykdomsgjennombrudd på grunn av reduksjon i klozapindosen og høye doser klozapin kan gi psykiske symptomer (6). Valproat kan blant annet gi bivirkninger som irritabilitet, hallusinasjoner og forvirring (7), og symptomer som synshallusinasjoner, uro og nervøsitet er rapportert for pasjonsblomstekstrakt uten at en sikker årsakssammenheng er etablert (2, 3). Hypersalivasjon, forstoppelse og svimmelhet er svært vanlige bivirkninger av klozapin (7) Hypersalivasjon og svimmelhet er også rapportert i sjeldne tilfeller for valproat, men av gastrointestinale plager er diaré, og ikke forstoppelse, angitt som en kjent bivirkning (6). Det er ikke kjent at pasjonsblomstekstrak gir gastrointestinale plager, men dette kan ikke utelukkes (3, 5). Det er også angitt at valproat muligens kan gi økt konsentrasjon av klozapin, og dermed økt risiko for bivirkninger. Mekanismen bak en slik eventuell interaksjon er ukjent og av usikker klinisk signifikans da det foreligger motstridende data (8).
Referenser:- Nergård CS, Roland PDH. Hvordan gi råd om bruk av plantebaserte produkter? Nor Farmaceut Tidsskr 2019; 127(8): 31-3.
- Bakkebø T, Andreassen LM. Sedix – ingen kjende biverknader? Nor Farmaceut Tidsskr 2018; 126(4): 14.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sedix. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23. desember 2019).
- Fleiner HF. Roland PDH. Plantebaserte produkter - hva vet vi? Utposten 2017; 46(2): 52-4.
- Natural Medicines. Passion flower. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/ (Sist oppdatert: 16. november 2020).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex Mylan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 4. september 2019).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Orfiril. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 29. juli 2020).
- Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 26. april 2021).