Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bivirkninger ved generisk bytte av zopiklon?



Fråga: En pasient har brukt zopiklon (Zopiclone, Zopitin og Imovane). Hun opplever å bli trøtt omtrent 3-4 timer etter å ha stått opp om morgenen av Zopitin. Dette har ikke skjedd ved bruk av Imovane og Zopiclone i samme styrke. Er det ulikheter i hjelpestoff og/eller egenskaper som kan gi denne bivirkningen?

Sammanfattning: Trøtthet dagen derpå er en kjent bivirkning av legemidler som inneholder zopiklon. Det er ikke noe som skulle tilsi at hjelpestoffene i Zopitin forårsaker denne bivirkningen. Bivirkninger ved generisk bytte anses i all hovedsak som symptomer som kan forklares av placebo- eller noceboeffekter, uten at det så ut til å utgjøre et sikkerhetsproblem.

Svar: Ifølge de godkjente norske preparatomtalene (SPC) til Zopitin og Zopiclone er søvnighet om dagen blant de vanligste bivirkningene hos begge disse legemidlene (1a, 1b). SPC for Imovane angir tretthet om morgenen som en vanlig bivirkning (1c). Langvarig bruk, bruk hos eldre pasienter, og høye doser er assosiert med økt risiko for slike bivirkninger (2, 3). Behandlingsvarighet, inkludert seponeringstid, bør ikke overskride fire uker (1), og de nevnte bivirkningene er særlig rapportert ved bruk av doser på 7,5mg, og med hyppigere frekvens ved doser på 10mg eller mer (3).

Zopiclone, Zopitin og Imovane med 7,5mg zopiklon er i samme byttegruppe i Statens legemiddelverk sin bytteliste (4). Legemidler i en byttegruppe er blant annet bioekvivalente, som vil si at biotilgjengeligheten er såpass lik for legemidlene at sikkerhet og effekt også er tilsvarende. To legemidler anses som bioekvivalente dersom 90% konfidensintervall for forholdet mellom gjennomsnittsverdiene av arealet under konsentrasjonskurven (AUC), konsentrasjonsmaksimum (Cmax) eller tid til makskonsentrasjon (Tmax) for originalt og generisk legemiddel ligger innenfor 0,8–1,25. På grunn av dette statistiske kravet vil det være meget god overensstemmelse mellom de to legemidlene. Det statistiske kravet medfører også at det ikke er mulig med større forskjeller i opptak mellom ulike forsøkspersoner (5).

En artikkel fra 2005 konkluderer med at bivirkninger ved generisk bytte i all hovedsak er symptomer som kan forklares av placebo- eller noceboeffekter, uten at det så ut til å utgjøre et sikkerhetsproblem. Pasienter kan oppleve ubehag relatert til byttesituasjonen, og det forelå ikke informasjon om bivirkningene var knyttet til dobbeltmedisinering eller annen feilbruk (6).

Legemidler i samme byttegruppe kan inneholde ulike hjelpestoff, og det kan ikke utelukkes at enkelte bivirkninger kan være knyttet til disse (6). Legemidlenes SPC opplyser ikke om hvilke mengdeforhold de ulike hjelpestoffene er tilstede i hos de ulike preparatene, eller hvilken funksjon de har i formuleringene.

Hjelpestoff som er tilstede i tablettkjernen til Zopitin, men ikke i Zopiclone eller Imovane, er pregelatinisert stivelse, mikrokrystallinsk cellulose og vannfri kolloidal silika. I drasjeringslaget til Zopitin skiller hjelpestoffene polyvinylalkohol, talkum og indigokarmin (E132) seg fra de som er i Zopiclone og Imovane (1). Ingen av disse stoffene er kjent for å kunne forårsake trøtthet (7, 8). Teoretisk sett kunne flere av disse hjelpestoffene ha vært involvert i en depotformulering, men ettersom det foreligger farmakokinetiske data på at Zopitin er vanlige tabletter, som i tillegg er bioekvivalente med Imovane og Zopiclone, kan denne hypotesen forkastes (1, 4).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Zopitin b) Zopiclone Actavis c) Imovane. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: a) 30. juli 2020, b) 23. oktober 2020, c) 26. februar 2021).
  2. BNF (online). Zopiclone In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 3. september 2020).
  3. Micromedex® 2.0 (online). Zopiclone (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 26. mars 2021).
  4. Statens legemiddelverk. Legemiddelsøk. Bytteliste https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 28. april 2021).
  5. Statens legemiddelverk. Hvordan kommer et legemiddel på byttelisten? https://www.legemiddelverket.no/ (Sist oppdatert: 18. mars 2021).
  6. Reppe LA, Stenberg-Nilsen H et al. Bivirkninger ved generisk bytte i Norge i 2005. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(23): 2696-700.
  7. Pharmaceutical Excipients. a) Starch b) Cellulose, Microcrystalline c) Silicon Dioxide, Anhydrous d) Polyvinyl Alcohol e) Talc f) Coloring Agents. http://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: a, b, c og e): 9. juni 2020, d og f): 19. mai 2020).
  8. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). a) Starch b) Cellulose, Microcrystalline c) Silicas d) Polyvinyl Alcohol e) Talc f) Indigo Carmine. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 29. april 2021).