Frågedatum: 2021-04-30

RELIS database 2021; id.nr. 8596, RELIS Midt-Norge

Topikale kalsinevrinhemmere til barn

Fråga: Kan en forsøke salve/krem med kalsinevrinhemmere hos barn under to år som har behov for regelmessig smøring med kortisonkremer på grunn av atopisk eksem? Ifølge Felleskatalogen kan pimekrolimus (Elidel) og takrolimus (Protopic) 0,03% gis til barn over to år.

Sammanfattning: Hverken takrolimus eller pimekrolimus er godkjent for bruk hos barn under to år. Årsaken til dette er at man har begrenset med data fra langtidsstudier som evaluerer sikkerhet hos denne pasientpopulasjonen. Både norske og utenlandske behandlingsanbefalinger fraråder bruk hos barn under to år. Det er likevel uenigheter innenfor fagfeltet angående denne anbefalingen. Behandlende lege kan forskrive topikale kalsinevrinhemmere til barn (utenfor godkjent indikasjon), men påtar seg da et betydelig ansvar, spesielt med hensyn til sikkerhet for pasienten.

Svar: Takrolimus og pimekrolimus er immunmodulerende legemidler av typen kalsinevrinhemmere godkjent til topikal bruk ved atopisk eksem. Kalsinevrinhemmerne er ikke beslektet med glukokortikoider og gir ikke hudatrofi, men kan medføre svie og brennende følelse noen minutter etter påsmøring (1). Topikale kalsinevrinhemmere er særlig egnet til å vedlikeholde en bedring hos pasienter som får oppbluss så snart de forsøker å trappe ned på topikale glukokortikoider. I tillegg kan de være gunstige å bruke på eksem på øyelokk og rundt øynene, hvor man skal være forsiktig med glukokortikoider. Både for pimekrolimus og takrolimus er det angitt at svært lite av legemidlet vil absorberes systemisk ved topikal behandling (2, 3). Dette innebærer at eventuelle bivirkninger for begge legemidlene mest sannsynlig vil være lokale hudreaksjoner.

Preparatomtalene angir at barn på to år eller eldre kan bruke takrolimus/pimekrolimus, men salven/kremen anbefales ikke brukt til barn under to år før ytterligere sikkerhetsdata er tilgjengelig (2, 3). Også på nettstedet KOBLE, som gir uavhengig informasjon om dosering og bruk av legemidler til barn, er kun dosering til barn over to år angitt for takrolimus og pimekrolimus. Under farmakokinetiske data viser de likevel til at den systemiske eksponeringen for takrolimus er liten eller fraværende også hos spedbarn fra en alder på fem måneder (4, 5).

Norske behandlingsanbefalinger forholder seg til anbefalingen vedrørende nedre alder i preparatomtalene. Både i Pediatriveilederen, Norsk legemiddelhåndbok og Norsk elektronisk legehåndbok er kun bruk av topikale kalsinevrinhemmere omtalt til bruk hos barn over to år (1, 6, 7).

Bekymring knyttet til bruk av kalsinevrinhemmerne har vært en mulig økt fare for hudmaligniteter og lymfom. Disse kreftformene er sett hos transplanterte som har brukt takrolimus/pimekrolimus systemisk og enkelttilfeller er også rapportert etter topikal bruk. Det er likevel ikke etablert noen sikker årsakssammenheng mellom bruk av topikale kalsinevrinhemmere og utvikling av disse kreftformene (2, 3, 8).

Med bakgrunn i bekymringene rundt utvikling av lymfomer og hudmaligniteter anbefales det å unngå kontinuerlig og langvarig bruk av takrolimus/pimekrolimus, og bruken bør begrenses til hudområder med atopisk eksem. Topikale kalsinevrinhemmere anbefales brukt som annenlinjeterapi hos pasienter som ikke responderer på eller ikke tåler topikale glukokortikoider. Både norske og utenlandske behandlingsanbefalinger fraråder bruk hos barn under to år (2, 3, 6, 8, 9). Det er likevel uenigheter innenfor fagfeltet angående denne anbefalingen. I følge BMJ Best Practice støtter ikke American Academy of Dermatology advarslene vedrørende bruken av disse legemidlene (9). Topikale kalsinevrinhemmere har blitt brukt off-label hos barn som førstelinjebehandling for atopisk dermatitt og hos barn under to år, tross fravær av langtidsstudier som evaluerer både effekt og sikkerhet sammenlignet med topikale glukokortikoider (8).

Forfatterne av en femårig industrisponset randomisert klinisk studie undersøkte sikkerhet og effekt av pimekrolimus hos spedbarn i alderen tre til tolv måneder med atopisk dermatitt (n=2418). De konkluderte med at pimekrolimus var trygt, uten noen innvirkning på immunforsvaret (10). Frekvensen av kutane bivirkninger, som for eksempel hudirritasjon, ble ikke rapportert i denne studien (8).

Forfatterne av en multisenter kohortstudie (JOELLE) sammenlignet forekomst av lymfom og hudmaligniteter mellom nye brukere av takrolimus/pimekrolimus og brukere av topikale glukokortikoider og ubehandlede personer. Studien inkluderte blant annet i overkant av 40 000 barn (0-18 år) som startet behandling med enten takrolimus eller pimekrolimus. Bruk av topikal takrolimus og pimekrolimus var assosiert med en økt risiko for lymfom. Forekomsten var likevel lav, og selv om man fant en årsakssammenheng så representerer den kun en liten risikoøkning for den enkelte pasienten. Konfunderende faktorer som blant annet alvorlighetsgraden av atopisk eksem og tettere oppfølging av de pasientene med verst plager kan ha påvirket resultatene (11). To andre nyere kohortestudier fant ingen økt risiko for lymfom eller andre kreftformer assosiert med bruk av topikale kalsinevrinhemmere (8).

En litteraturgjennomgang av Fiorillo L et al viser til resultater fra flere randomiserte kliniske studier og kohortestudier som støtter bruk av topikale kalsinevrinhemmere hos barn under to år (12). Forfatterne mener at det ikke finnes bevis for å støtte advarslene vedrørende lymfom og hudmaligniteter som angis i preparatomtalene. Forfatterne viser videre til en europeisk konsensus (2015) som påpeker at begrensningene for bruk av topikale kalsinevrinhemmere fører til at mange spedbarn med atopisk eksem som ikke er tilfredsstillende behandlet med eller intolerante ovenfor topikale glukokortikoider ikke har noen behandlingsalternativer. De konkluderer med at det ikke finnes noe sikkerhetsdata som rettferdiggjør å holde tilbake topikale kalsinevrinhemmere i behandlingen av spebarn med atopisk eksem (12).

Forskrivende lege bør være oppmerksom på at man ved eventuell forskriving av topikale kalsinevrinhemmere til barn under to år forskriver utenfor godkjent indikasjon, og dermed påtar seg et større medisinsk og juridisk ansvar for å vurdere forsvarligheten. Det anbefales at slik behandling eventuelt følges opp av lege med spesiell erfaring med bruk av disse legemidlene, fortrinnsvis hos barn.

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Atopisk eksem. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 31.03.2014).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Elidel. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 2. november 2018).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Protopic. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 7. september 2020).
4. Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler (KOBLE). Takrolimus dermal. https://www.koble.info/ (Søk: 27. april 2021).
5. Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler (KOBLE). Pimecrolimus. https://www.koble.info/ (Søk: 27. april 2021).
6. Norsk elektronisk legehåndbok. Atopisk eksem. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 29. oktober 2020).
7. Norsk barnelegeforening. Generell veileder. Atopisk eksem. https://www.helsebiblioteket.no/pediatriveiledere (Revidert: 2018).
8. Weston WL, Howe W. Treatment of atopic dermatitis (eczema). Version 86.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 15. april 2021).
9. Eczema. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 1. august 2019).
10. Sigurgeirsson B, Boznanski A et al. Safety and efficacy of pimecrolimus in atopic dermatitis: a 5-year randomized trial. Pediatrics 2015; 135: 597-606.
11. Castellsague J, Kuiper JG et al. A cohort study on the risk of lymphoma and skin cancer in users of topical tacrolimus, pimecrolimus, and corticosteroids (Joint European Longitudinal Lymphoma and Skin Cancer Evaluation - JOELLE study). Clin Epidemiol 2018; 10: 299-310.
12. Fiorillo L, Marcoux D et al. Contemporary Role of Topical Calcineurin Inhibitors: A Pediatric Dermatology Perspective. J Cutan Med Surg 2019; 23: 11S-18S.