Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Antipsykotika som vedlikeholdsbehandling ved bipolar lidelse II



Fråga: En pasient med bipolar lidelse type II bruker lititum (Lihionit) og valproat (Orfiril) som stemningsstabiliserende med effekt, men opplever fortsatt residiv av episoder, selv om de er kortere og mindre alvorlige. Tidligere forsøkt lamotrigin (Lamictal) i kombinasjon med litium, men pasienten har bedre effekt av valproat. Det er også forsøkt med aripiprazol (Abilify), som ikke ble tolerert på grunn av akatisi, og kvetiapin (Seroquel), som ikke ble tolerert på grunn av sedasjon. Det er aktuelt å forsøke et annet antipsykotika, for eksempel lurasidon, risperidon eller ziprasidon. Er det noen av disse som kommer bedre ut i effektstudier som stemningsstabiliserende ved bipolar lidelse? Og hvordan rangeres disse legemidlene med tanke på bivirkninger som akatisi og sedasjon?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet sammenlignende studier, kun placebokontrollerte studier, som har sett på effekt av vedlikeholdsbehandling med lurasidon, risperidon eller ziprazidon i kombinasjon med litium eller valproat. Studiene vi har funnet har omhandlet bipolar lidelse type I. Lurasidon og ziprasidon er ikke tilstrekkelig studert til at de inngår blant anbefalte behandlingsalternativ for vedlikeholdsbehandling ved bipolar lidelse type II. For risperidon er effekt kun sett for tilbakefall av hypomani-episoder og ikke for depresjon. For olanzapin er effekten veldokumentert, men her må risiko for alvorlig vektøkning tas i betraktning. Hvilket legemiddel som er mest hensiktsmessig som vedlikeholdsbehandling for den aktuelle pasient må baseres på en klinisk totalvurdering der faktorer som øvrige sykdommer, bivirkningsprofil og praktiske forhold er inkludert. Psykoedukasjon og tett oppfølging for å sikre etterlevelse er viktig ved bipolar lidelse.

Blant de atypiske midlene, er det størst risiko for EPS ved bruk av risperidon, aripiprazol, kariprazin, ziprasidon og lurasidon, spesielt ved høyere doser. Kvetiapin, klozapin og olanzapin vil generelt ha høyere forekomst av sedasjon sammenlignet med ziprasidon, risperidon og aripiprazol, uten at det angis noen rangering av disse.

Svar: Hos den aktuelle pasienten er både lamotrigin og litium i kombinasjon, kvetiapin og aripiprazol forsøkt med mangelfull effekt og/eller uakseptable bivirkninger.

RELIS har tidligere utredet behandling av bipolar lidelse og angir at det ikke er uvanlig å måtte teste ut ulike kombinasjoner før man finner det som fungerer for enkeltpasienten. I en poliklinisk setting vil et adekvat legemiddelforsøk vare 6-8 uker, og i et kombinasjonsregime er det viktig å bytte ett middel av gangen. Psykoedukasjon og tett oppfølging for å sikre etterlevelse er viktig ved bipolar lidelse (1). Under halvparten av pasientene følger opp medikamentell behandling; autoseponering, doseendring, medikamentpauser eller manglende oppmøte til kontroller, ifølge Norske retningslinjer (2).

Norske retningslinjer for utredning og behandling av bipolare lidelser, som ble utgitt i 2012, omtaler kun olanzapin og kvetiapin som effektive midler i vedlikeholdsbehandlingen, aripiprazol som lite undersøkt og at det var sett antydning til effekt av risperidon og aripiprazol i ukontrollerte studier av vedlikeholdsbehandling hos barn. De angir at olanzapin beskytter like godt mot depressive residiv som litium, og bedre mot manier, men at bruken begrenses av betydelige metabolske bivirkninger. Lamotrigin ble oppgitt som førstevalget i vedlikeholdsbehandlingen av voksne med bipolar lidelse type II. Andrevalg ble angitt å være litium, kvetiapin, valproat og antidepressiva. Ved manglende effekt anbefaler retningslinjene at to av legemidlene kombineres (2). Det samme anbefales i Norsk elektronisk legehåndbok (NEL), som også angir at god dokumentasjon støtter bruk av litium, lamotrigin, valproat og de antipsykotiske midlene kvetiapin og olanzapin i vedlikeholdsbehandlingen av bipolare forstyrrelser. Risperidon, lurasidon eller ziprasidon nevnes ikke som alternativ vedlikeholdsbehandling (3).

Ifølge Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) regnes kvetiapin som førstelinjebehandling ved bipolar lidelse, og er det antipsykotika med best dokumentert effekt. Metabolske bivirkninger og vektøkning bør vurderes individuelt. Risperidon angis som et tredjelinjevalg, men er et alternativ som også har begrenset dokumentasjon på effekt depresjonssymptomer, og benyttes primært for å forebygge hypomanier (4).

Antall randomiserte kontrollerte studier (RCT) av behandling er vesentlig færre for bipolar type II enn type I, og de studiene som eksisterer er ofte ikke av tilstrekkelig kvalitet. Studiene inkluderer ofte pasienter fra begge sykdomsgruppene uten å rapportere resultatene separat for de hver av dem. Klinisk erfaring og resultatene fra mange studier kan tyde på at respons på stemningsstabilisatorer og antipsykotika er tilsvarende for bipolar lidelse type I og II, men det foreligger unntak slik at dette ikke bør tas for gitt. Mangelen på store, kliniske studier med god kvalitet ved bipolar lidelse type II krever bevissthet i fortolkningen av tilgjengelige studier og klinisk erfaring (4).

UpToDate anbefaler som førstevalg ved vedlikeholdsbehandling å kontinuere det legemidlet som effektivt behandlet første episode med depresjon eller hypomani. Litium, valproat, lamotrigin og kvetiapin er aktuelle andrevalg ved for eksempel ikke tolererbare bivirkninger av initial terapi. Som tredjevalg anbefaler UpToDate aripiprazol, olanzapin eller risperidon. For pasienter som har hatt flere tilbakefall eller har en delvis, men utilstrekkelig respons på en vedlikeholdsbehandling som tolereres, foreslås det å legge til et legemiddel. Vanlige kombinasjoner inkluderer litium eller valproat, sammen med et andregenerasjons antipsykotisk middel, som kvetiapin, risperidon depotinjeksjon, ziprasidon eller olanzapin. Kombinasjon av litium med valproat, som her er forsøkt, eller med karbamazepin angis som nyttig (5).

Ziprasidon og lurasidon
I en systematisk litteraturgjennomgang og metaanalyse fra 2017 som inkluderte 15 RCT, så forfatterne på bruk av andregenerasjons antipsykotika ved bipolar lidelse med oppfølgingstid på seks måneder opp til to år, og en observasjonsstudie som rapporterte langtidseffekter på opptil fire år. Totalt 6142 pasienter ble inkludert i de randomiserte studiene. Samtlige RCT, unntatt én, inkluderte kun pasienter med bipolar lidelse type I. Samtlige RCT, unntatt to, inkluderte pasienter som på forhånd var stabilisert på legemidlet som ble undersøkt før randomisering. For andregenerasjons antipsykotika som tilleggsbehandling til litium eller valproat viste metaanalyser at behandling med enten aripiprazol (RR: 0,65, 95% KI 0,50–0,85), kvetiapin (RR: 0,38, 95% KI 0,32–0,46) eller ziprasidon (RR: 0,62, 95% KI 0,40–0,96) reduserte den totale risikoen for tilbakefall hos pasienter under stabiliseringsfasen. Tilleggsbehandling med kvetiapin var det eneste legemidlet som reduserte både maniske og depressive episoder (6). Ziprasidon ble kun funnet undersøkt i én studie, og den gjaldt bipolar lidelse type I. I en seks måneders randomisert studie, med 240 pasienter behandlet med litium eller valproat/valproinsyre, var median tid til tilbakefall lenger hos pasienter som fikk tillegg av ziprasidon enn ved tillegg av placebo (43 mot 27 dager) (7).

En systematisk litteraturgjennomgang fra 2020 inkluderte 41 RCT-studier (n=9821) av andregenerasjons antipsykotisk tilleggsbehandling med aripiprazol, lurasidon, olanzapin, kvetiapin eller ziprasidon i kombinasjon med litium eller valproat og sammenlignet med placebo i kombinasjon med litium eller valproat. Kombinasjonsbehandling med blant annet lurasidon eller ziprasidon viste bedre effekt enn placebo for alle typer tilbakefall, og kombinasjon med lurasidon viste bedre effekt enn kombinasjon med olanzapin. Lurasidon viste bedre effekt enn placebo for tilbakefall av depressive episode alene, og kombinasjoner med lurasidon og kvetiapin viste bedre effekt enn med aripiprazol og ziprasidon (8). Dokumentasjonsgrunnlaget ble vurdert som begrenset, og studiene for ziprasidon og lurasidon som tilleggsbehandling gjaldt for bipolar lidelse type I og ikke type II (7-9).

Ved litteratursøk finner vi oversiktsartikler som omhandler ziprasidon som tilleggsbehandling til litium eller valproat som forebyggende behandling av bipolar lidelse type I. Her refererer man til en studie som ligger til grunn for at ziprasidon er godkjent på denne indikasjonen i USA (10, 11). Godkjenningen av ziprasidon for vedlikeholdsbehandling av bipolar type I var basert på to produsentfinansiert, åpne studier av monoterapi i tre uker ved mani, med totalt 189 pasienter, og en produsentfinansiert studie med 584 polikliniske pasienter som hadde enten ziprasidon eller placebo i tillegg til litium eller valproat. Pasientene som inngikk i vedlikeholdsbehandlingen var blant annet ikke de mest alvorlig syke pasientene (10). Ziprasidon har en fordelaktig metabolsk profil, sammenlignet med for eksempel olanzapin ved langtidsbehandling (11). Forfatterne av den ene artikkelen understreker at selv om antipsykotiske legemidler ofte brukes ofte til vedlikeholdsbehandling bør de seponeres etter akutt behandling. Bruk av antipsykotika som en del av et vedlikeholdsregime er mest hensiktsmessig i tilfeller med vedvarende psykose eller manglende respons på standard behandling (10).

Lurasidon og ziprasidon er ikke godkjent som tillegg til vedlikeholdsbehandling ved bipolar lidelse i Norge (12, 13). Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til ziprasidon presiserer at det ikke foreligger kliniske langtidsstudier hvor effekten av ziprasidon undersøkes ved forebygging av nytt anfall med maniske/depressive symptomer (13).

Risperidon og olanzapin
Risperidon kan bidra til å forhindre tilbakefall av bipolare lidelse, men peroral daglig administrasjon anbefales. Selv om langtidsvirkende injeksjoner (depot) annenhver uke er et rimelig alternativ, ønsker mange pasienter ikke å få injeksjoner, og etterlevelsen bedres ikke sammenlignet med peroral behandling. Ingen randomiserte studier har undersøkt peroral bruk av risperidon for vedlikeholdsbehandling av bipolar lidelse, men randomiserte studier som har funnet at risperidon depotinjeksjon kan være effektivt, og også randomiserte studier med andregenerasjons antipsykotika som olanzapin og kvetiapin, støtter peroral bruk av risperidon (5).

To randomiserte studier, fant effekt av risperidon depotinjeksjoner som vedlikeholdsbehandling for pasienter der den første episoden med mani ble stabilisert med risperidon forut for studien. En to-års studie (n = 303) sammenlignet depotinjeksjon av risperidon (oftest 25 mg annenhver uke) med placebo, og tilbakefall av sykdommen forekom hos færre pasienter som fikk risperidon enn placebo (29% mot 52%). Risperidon virket mer effektivt med tanke på å forsinke eller forhindre mani enn alvorlig depresjon. I en ett års randomisert studie (124 pasienter behandlet med litium, valproat/valproinsyre og/eller andre medisiner, fikk færre pasienter tilbakefall blant dem som fikk tillegg av risperidon depotinjeksjon sammenlignet med placebo (23% mot 46%) (5).

En 18-måneders studie (n = 398) sammenlignet risperidon depotinjeksjon (oftest 25 mg annenhver uke) pluss peroral placebo, placeboinjeksjon pluss peroral placebo og placeboinjeksjon pluss peroral olanzapin (10 mg per dag). Forekomsten av tilbakefall var sammenlignbar for risperidon depotinjeksjon sammen med peroral placebo, sammenlignet med placeboinjeksjon sammen med peroral placebo (39% og 56% av pasientene). Til gjengjeld oppstod tilbakefall hos færre pasienter behandlet med placeboinjeksjon pluss peroral olanzapin, sammenlignet med placeboinjeksjon pluss peroral placebo (24% versus 56%) (5).

Selv om flere studier har funnet at olanzapin utsetter eller forhindrer tilbakefall av bipolar lidelse, anbefales olanzapin som en tredjelinjebehandling fordi det kan gi alvorlig vektøkning og også diabetes mellitus. Fem randomiserte studier med forskjellige design har undersøkt olanzapin som vedlikeholdsbehandling ved bipolar lidelse. En 48-ukers studie sammenlignet olanzapin (gjennomsnittlig dose 13 mg per dag) med placebo hos 361 pasienter og fant at tilbakefall oppstod hos færre pasienter som fikk olanzapin enn placebo (47% mot 80%). Olanzapin så ut til å forsinke eller forhindre mani mer effektivt enn alvorlig depresjon. I en 18-måneders randomisert studie, med 68 asymptomatiske pasienter (behandlet med litium eller valproat) var median tid til tilbakefall av episode med symptomer lenger for tillegg av olanzapin sammenlignet med placebo (163 mot 42 dager) (5).

I tillegg til å forhindre tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse, oppgir UpToDate at vedlikeholdsbehandling med legemidler kan være assosiert med en reduksjon i frekvensen av voldelig oppførsel med 60%. En nasjonal registerstudie identifiserte 494 domfellelser for voldelig kriminalitet hos 11 918 pasienter med bipolar lidelse og undersøkte tidsperioder da pasienter var med eller uten foreskrevet stemningsstabiliserende behandling, som for eksempel litium, valproat, lamotrigin, karbamazepin eller antipsykotika (5).

Akatisi
Mens konvensjonelle antipsykotika som haloperidol ofte er forbundet med ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) (inkludert pseudoparkinsonisme, akatisi, akutt dystoni og tardiv dyskinesi), er denne risikoen enten fraværende eller lav for atypiske antipsykotiske midler. Blant de atypiske midlene er det størst risiko for EPS ved bruk av risperidon, aripiprazol, kariprazin, ziprasidon og lurasidon, spesielt ved høyere doser (4, 14).

Sedasjon
Sedasjon kan oppstå ved oppstart av behandlingen, men reduseres vanligvis etter kort tid (2). Det er en bekymring for mange ograpporteres av over halvparten av pasientene som en årsak til manglende overholdelse av behandlingen. De atypiske antipsykotika er angitt å kunne føre til sedasjon hos med 30-50% av pasientene, sammenlignet med 8-13% med placebo og 21-29% av pasientene på valproat/valproinsyre. Kvetiapin, klozapin og olanzapin vil generelt ha høyere forekomst av sedasjon sammenlignet med ziprasidon, risperidon og aripiprazol, uten at det angis noen rangering av disse. Lamotrigin og litium forårsaker mindre sedasjon enn valproat/valproinsyre (4).

Referenser:
  1. RELIS database 2020; spm.nr. 14495, RELIS Vest. (www.relis.no)
  2. Helsedirektoratet. Nasjonal fagleg retningsline for utgreiing og behandling av bipolare lidingar. https://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/ (Publisert: 1. november 2012).
  3. Norsk elektronisk legehåndbok. Bipolar affektiv lidelse. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 19. april 2021).
  4. Yatham LN, Kennedy SH et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018; 20(2): 97-170.
  5. Post RM, Keck P et al. Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment. Version 57.0 In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. november 2019).
  6. Lindström L, Lindström E et al. Maintenance therapy with second generation antipsychotics for bipolar disorder - A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2017; 213: 138-50.
  7. Bowden CL, Vieta E et al. Ziprasidone plus a mood stabilizer in subjects with bipolar I disorder: a 6-month, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. J. Clin. Psychiatry 2010; 71: 130-7.
  8. Kishi T, Ikuta T et al. Mood stabilizers and/or antipsychotics for bipolar disorder in the maintenance phase: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Mol Psychiatry, 2020 (Epub ahead of print).
  9. Calabrese JR, Pikalov A et al. Lurasidone in combination with lithium or valproate for the maintenance treatment of bipolar I disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2017; 27(9): 865-76.
  10. Dubovsky SL, Dubovsky AN. Ziprasidone for maintenance treatment of bipolar I disorder in adults. Expert Opin Pharmacother 2011; 12(5): 817-24.
  11. Citrome L. Ziprasidone HCl capsules for the adjunctive maintenance treatment of bipolar disorder in adults. Expert Rev Neurother 2010; 10(7): 1031-7.
  12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Latuda. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 24. februar 2021).
  13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ziprasidon. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 4. november 2020).
  14. Orsolini L, Tomasetti C et al. En oppdatering av sikkerheten til klinisk brukte atypiske antipsykotika. Expert Opin Drug Saf. 2016; 15: 1329-47.