Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Nadolol og flukonazol ved lang QT-tidsyndrom



Fråga: En ung pasient med lang QT-tidsyndrom (LQTS) og paroksystisk atrial takykardi bruker nadolol 30 mg x2. Pasienten er plaget med residiverende soppinfeksjon. Ifølge Felleskatologen er flukonazol (Diflucan) kontraindisert ved samtidig bruk av legemidler kjent for QT-forlengelse og sjeldne tilfeller av torsades de pointes (TdP), og som metaboliseres via CYP3A4 (1). Forlenger nadolol QT-tiden? Kan pasienten kan bruke flukonazol tabletter?

Sammanfattning: Nadolol kan brukes til behandling av LQTS, og forlenger ikke QT-tiden. Pasienten anbefales å unngå behandling med flukonazol tabletter, da forlenget QT-tid er en kjent, sjelden bivirkning av legemidlet. Flukonazol står på CredibleMedslisten over legemidler som skal unngås ved LQTS.

Svar: LQTS er en autosomalt dominant arvelig sykdom som skyldes mutasjoner i gener som koder for ionekanalproteiner i hjertemuskelcellen. Mutasjonene fører til forstyrrelser i hjertets aksjonspotensial og predisponerer for ventrikkeltakykardi og plutselig død. Man kjenner i dag mer enn ti ulike gener der mutasjoner kan forårsake lang QT-tidsyndrom. Behandlingen utgjøres av ß-adrenerg reseptorblokade og eventuelt intern hjertestarter. Kunnskap om genotypen er avgjørende for valg av behandling. Pasienter med mutasjon i langsom kaliumkanal (KCNQ1) har god effekt av ß-adrenerg reseptorblokade, og under 10% får residiv av arytmihendelse under behandling. Pasienter med mutasjon i natriumkanalen (SCN5A) har utilstrekkelig effekt av ß-adrenerg reseptorblokade, og det er anbefalt primærprofylaktisk intern hjertestarter (2).

Nadolol
Nadolol, en ikke-selektiv betablokker uten egenstimulerende sympatomimetisk aktivitet, er ikke registrert i Norge, men kan søkes om på spesielt godkjenningsfritak (3, 4). Spesielt langtidsvirkende betablokkere, som nadolol, kan brukes i behandling av LQTS. Nadolol gir ikke forlenget QT-tid (5). Nadolol metaboliseres ikke, og rundt 25% elimineres via nyrene og rundt 75% via feces (4).

Flukonazol
Enkelte azoler, inkludert flukonazol, har blitt forbundet med forlengelse av QT-intervallet på EKG. TdP og forlenget QT-tid er angitt som sjeldne (<0,1%) bivirkninger av flukonazol. QT-forlengelsen hos flukonazol forårsakes via hemmingen av korrigerende kaliumkanalstrøm. Ved overvåkning etter markedsføring er det blitt rapportert svært sjeldne tilfeller av QT-forlengelse og TdP hos pasienter som ble behandlet med flukonazol. Disse rapportene inkluderte alvorlig syke pasienter med flere kompliserende risikofaktorer, som strukturell hjertesykdom, avvikende elektrolyttverdier og samtidig bruk av andre medisiner som kunne ha innvirkning. Pasienter med hypokalemi og fremskreden hjertesvikt har økt risiko for forekomst av livstruende ventrikkelarytmier og TdP (1). Samtidig er det er kjent at bivirkninger generelt underrapporteres.

Norsk elektronisk legemiddelhåndbok anbefaler å utvise forsiktighet ved bruk av blant annet soppmidler ved medfødt LQTS, og sjekk av EKG under behandling (6). CredibleMeds angir spesifikt at flukonazol er på listen over legemidler som skal unngås ved medfødt LQTS (5).

Flukonazol hemmer cytokrom P450 (CYP) 3A4, og slik kan hemming av metabolismen til andre legemidler som forårsaker QT-forlengelse også forsterkes. Samtidig bruk av andre legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet og som metaboliseres via CYP 3A4 er kontraindisert hos pasienter som behandles med flukonazol (1).

Ved interaksjonssøk på nadolol og flukonazol har vi ikke funnet noen kjente interaksjoner (7, 8). Heller ikke ut fra teoretiske betraktninger er det noen mistanke om at de to midlene vil interagere med hverandre. Nadolol øker konsentrasjonsmaksimum (Cmax) 4,7 ganger og arealet under konsentrasjonskurven (AUC) 2,2 ganger ved samtidig bruk av et annet azol, intrakonazol (9), men tilsvarende er ikke angitt i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for flukonazol (1).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Diflucan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 19. januar 2021).
  2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Individualisert legemiddelbehandling. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: november 2015).
  3. RELIS database 2013; spm.nr. 4719, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  4. Snow EK, editor. Nadolol. The AHFS Drug Information (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 11. mai 2021).
  5. Woosley RL, Heise CW et al. QTDrug lists. http://www.crediblemeds.org/ (Sist oppdatert: 17. desember 2020).
  6. Norsk elektronisk legehåndbok. Lang QT-tid-syndrom. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: (Sist oppdatert: 25. april 2018).
  7. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 7. juni 2021).
  8. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version (Søk: 7. juni 2021).
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sporanox, http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 19. august 2020).