Frågedatum: 2021-07-09

RELIS database 2021; id.nr. 8682, RELIS Midt-Norge

For lave kolesterolverdier?

Fråga: Ulike kilder oppgir at for lave kolesterolverdier er forbundet med økt risiko for nye slag. Finnes det dokumentasjon på "kritisk" nedre grense for low density lipoprotein (LDL) og totalkolesterol ved sekundærforebygging etter hjerneinfarkt/transitorisk iskemisk anfall (TIA)? Nasjonale retningslinjer anbefaler verdier under 2 mmol/L for LDL og og 4 mmol/L for totalkolesterol.

Sammanfattning: Noe dokumentasjon indikerer at lave LDL-nivåer kan være assosiert med økt risiko for hjerneblødning. Vi har ikke funnet dette spesifikt relatert til totalkolesterol. Lave LDL-nivåer er samtidig assosiert med signifikant lavere risiko for alvorlige kardiovaskulære hendelser. Det er vanskelig å sette klare behandlingsgrenser for legemiddelbehandling ved sekundærforebygging etter hjerneinfarkt/TIA, men behandling bør vurderes ved LDL-nivå >2,0 mmol/L. Ved statinbehandling bør målet være LDL <2,0 mmol/l hvis dette kan oppnås uten bivirkninger. Hos pasienter med meget høy samlet kardiovaskulær risiko, kan statinbehandling titreres mot LDL nivået 1,8 mmol/L.

Svar: I den nasjonale retningslinjen for hjerneslag oppgis det at pasienter med hjerneinfarkt/TIA og LDL over 2,0 mmol/L bør tilbys statinbehandling. LDL-målet bør da være under 2,0 mmol/L ved lipidsenkende behandling hos denne pasientgruppen. For pasienter med meget høy samlet kardiovaskulær risiko (for eksempel diabetes mellitus), kan statinbehandling titreres mot LDL-nivået 1,8 mmol/L. Behandling med lipidsenkende legemidler etter hjerneblødning kan verken anbefales eller frarådes (1). Vi har ikke sett anbefalte nivåer for totalkolesterol som oppgitt i spørsmålet i retningslinjen.

Bruken av statiner etter hjerneblødning har vært kontroversiell fordi funn fra en studie antydet at statiner kan øke risikoen for hjerneblødning hos pasienter med tidligere iskemisk hjerneslag eller hjerneblødning. To påfølgende metaanalyser fant at statinbehandling ikke var assosiert med hjerneblødning, mens en annen metaanalyse fant at høydose statinbehandling var assosiert med økt risiko for hjerneblødning. Hos pasienter som har økt risiko for ny hjerneblødning bør nytten av statinbehandling vurderes nøye (2).

Mekanismen bak hvorfor statiner kan øke risikoen for nye slag er ikke klarlagt. En hypotese er at det skyldes endringer i cellemembranintegriteten på grunn av redusert kolesterol. Dette antas ikke å være den fulle forklaringen. Hemming av blodplateaktivitet og koagulasjonskaskaden er andre foreslåtte mekanismer som kan påvirke risikoen for blødning (3, 4).

I den nasjonale retningslinjen for hjerneslag oppgis det at noen studier har gitt indikasjoner på at statiner er assosiert med økt risiko for hjerneblødning. Forskningsgrunnlaget for statinbehandling av pasienter etter hjerneblødning er tre observasjonsstudier av meget lav kvalitet. Resultatene må derfor vurderes med meget stor forsiktighet, men indikerer at kontinuering av lipidsenkende behandling gir lavere sannsynlighet for død sammenlignet med seponering. I den nasjonale retningslinjen for hjerneslag oppgis det at kunnskapsgrunnlaget er for lite til å kunne bekrefte en eventuell sammenheng mellom statinbehandling og hjerneblødning. Statinbehandling kan ha bivirkninger som kan være plagsomme, men disse er som regel ufarlige og reversible (1).

I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til atorvastain angis det at i en post-hoc analyse (SPARCL) av pasienter uten koronar hjertesykdom som nylig hadde hatt et slag eller TIA, var det en høyere innsidens av hjerneblødning hos pasienter som ble behandlet med 80 mg atorvastatin sammenliknet med placebo. Den økte risikoen var spesielt sett hos pasienter med hjerneblødning eller lakunært infarkt i anamnesen ved studiestart. Nytte- og risikobalansen for behandling med 80 mg atorvastatin er ikke fastslått for pasienter med tidligere hjerneblødning eller lakunært infarkt. Den potensielle risikoen for hjerneblødning skal vurderes nøye før behandlingsstart (5). Europeiske retningslinjer for lipidsenkendebehandling oppgir at den samlede fordelen på andre undergrupper slag oppveier denne lave, men mulige risikoen (6). UpToDate oppgir at det ikke foreligger overbevisende dokumentasjon for å seponere statinbehandling i verken akutt eller kronisk fase ved hjerneblødning (2).

I en metaanalyse var det 21% (95% konfidensintervall (KI) 5-41%; P = 0,01) relativ økning i hjerneblødning per lavere mmol/L LDL-kolesterol. Andre metaanalyser har gitt motstridende funn, og det er behov for ytterligere forskning på risikoen for hemoragisk hjerneslag hos visse pasientgrupper (6).

Risikoen for slag reduseres ved bruk av statiner for pasienter med hyperlipidemi. Selv for pasienter med gjennomsnittlig kolesterolnivå synes det å være fordelaktig å bruke statiner for å redusere risikoen for slag (1, 7). For å redusere risikoen for hjerneslag og kardiovaskulære hendelser foreslår UpToDate bruk av høyintensitets statin (80 mg atorvastatin), uavhengig av kolesterolnivå, hos pasienter med TIA eller iskemisk hjerneslag av aterosklerotisk opprinnelse som er i stand til å tåle statiner (7).

I en nyere prospektive kohortstudie som inkluderte nesten 28.000 kvinner fra Women's Health Study ble blant annet total- og LDL-kolesterol målt for å se på assosiasjonen mellom lipidnivåer og hjerneblødning. Kvinnene ble fulgt opp i gjennomsnittlig 19,3 år og 137 slag forekom. Sammenlignet med gruppen som hadde LDL-nivå fra 2,6 til 3,3 mmol/L hadde de med LDL-nivå under 1,8 mmol/L 2,17 ganger økt risiko for å bli rammet av hjerneblødning (95% KI, 1,05-4,48). Kvinnene i den laveste kvartilen for triglyseridnivåer hadde en signifikant økt risiko for hjerneblødning sammenlignet med kvinner i toppkvartilen (RR 2,00; 95% KI 1,18-3,39). Forfatterne konkluderer med at LDL-konsentrasjon under 1,8 mmol/L og lave triglyserider var assosiert med økt risiko for hjerneblødning blant kvinnene. Det ble ikke sett en signifikant assosiasjon mellom totalkolesterol og risiko for hjerneblødning (4).

I Treat Stroke to Target (TST)-studien ble pasienter med nylig iskemisk hjerneslag eller TIA randomisert til enten et lavere LDL-nivå på 1,8 mmol/L eller et høyere LDL-nivå på 2,3-2,8 mmol/L. Gjennomsnittlig LDL-nivå ved oppstart var 3,5 mmol/L. LDL-nivået ble i de fleste tilfeller redusert ved å justere statindosen, mens hos 34% av deltagerne i gruppen med lavere LDL-nivå var det behov for å legge til ezetimib. Studien ble stoppet tidlig på grunn av manglende finansiering, med data for 2860 pasienter som ble fulgt i median 3,5 år. Gjennomsnittlig oppnådd LDL-nivå i nedre målgruppe var 1,7 mmol/L og 2,5 mmol/L i den øvre målgruppen. Det primære endepunktet for alvorlige kardiovaskulære hendelser (iskemisk hjerneslag, hjerteinfarkt, nye symptomer som førte til presserende koronar- eller carotisrevaskularisering eller kardiovaskulær død) ble redusert i LDL-gruppen med lavere mål sammenlignet med den høyere målgruppen (8,5% mot 10,9%, justert HR 0,78, 95% KI 0,61-0,98) (7).

1. Nasjonal faglig retningslinje. Hjerneslag. Helsedirektoratet. https://www.helsedirektoratet.no/ (Oppdatert: 27. april 2020).
2. Rordorf G, McDonald C. Spontaneous intracerebral hemorrhage: Treatment and prognosis. Version 48.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 29. mars 2021).
3. Svensk database 2021; spm.nr. 439, ULIC. (www.relis.no).
4. Rist PM, Buring JE et al. Lipid levels and the risk of hemorrhagic stroke among women. Neurology. 2019; 92(19): e2286-e2294.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lipitor. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 17. juni 2021).
6. Mach F, Baigent C et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2020; 41(1): 111–88.
7. Furie KL, Rost NS. Overview of secondary prevention of ischemic stroke. Version 60.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 2. februar 2021).