Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Sertralin i kombinasjon med atomoksetin versus venlafaksin



Fråga: En pasient behandles med sertralin (SSRI). Grunnet ADHD og dårlig erfaring med sentralstimulerende legemidler vurderes det å legge til atomoksetin som er en selektiv noradrenalinreopptakshemmer. Pasienten har tidligere blitt behandlet med venlafaksin, en kombinert serotonin- og noradrenalinreopptakshemmer (SNRI). Er det noen farmakologisk grunn til at kombinasjon av sertralin og atomoksetin vil kunne gi noen andre virkninger enn venlafaksin alene?

Sammanfattning: Det er ikke grunn til å tro at verken sertralin eller venalafaksin skal gi klinisk relevant farmakokinetisk interaksjon med atomoksetin. Farmakologisk kan venlafaksin interagere med atomoksetin ved additiv/synergistisk effekt med hensyn til økte noradrenalineffekter, mens dette er ikke sannsynlig for sertralin. Dokumentasjonen for økt effekt mot depresjon ved kombinasjon av flere antidepressiva, inkludert SSRI og SNRI er svak og motstridende. Vår vurdering er at dersom pasienten har indikasjon for både sertralin og atomoksetin kan slik behandling forsøkes.

Svar: Atomoksetin (Strattera) metaboliseres av CYP2D6. SSRI kan hemme CYP2D6, men i ulik grad. Paroksetin og fluoksetin hemmer CYP2D6 i vesentlig grad, og bør på samme måte som bupropion unngås i kombinasjon med atomoksetin. Sertralin er bare en moderat hemmer av CYP2D6, og det er ikke forventet noen klinisk relevant farmakokinetisk interaksjon mellom sertralin og atomoksetin. En bør likevel være oppmerksom på at noen pasienter (langsomme omsettere via CYP2D6) kan være disponert for høyere eksponering ved normale doser, og dermed kan ha behov for lavere doser atomoksetin (1-3).

Den godkjente norske praparatomtalen (SPC) for atomoksetin oppgir at samtidig administrering av legemidler som påvirker noradrenalin bør gjøres med forsiktighet på grunn av mulig additiv/synergistisk farmakologisk effekt. Som eksempler på dette er blant annet venlafaksin oppført, men ikke sertralin eller andre SSRIer (4). En kasuistikk beskriver skjelvinger, ansiktsrykninger og taleforstyrrelse ved samtidig behandling med atomoksetin 40 mg/dag og venlafaksin 225 mg hos en 18 år gammel kvinne. Bivirkningene gikk over ved seponering av begge legemidlene. Tilfellet ble tolket som en farmakodynamisk interaksjon på grunn av noradrenerg overstimulering. Tilfellet ble trolig forverret av at pasienten også var langsom omsetter via CYP2D6 (2). Sertralin har ingen klinisk relevant effekt på reopptak av noradrenalin i nerveterminalene (5).

Med forbehold om at pasientens indikasjon for SNRI/SSRI ikke er spesifisert er det slik at mange pasienter ikke opplever tilstrekkelig klinisk bedring ved behandling med SNRI eller SSRI, og det er diskusjon om hvor effektive disse legemidlene egentlig er mot depresjon. Det er også fremsatt teorier om at serotonin og noradrenalin skal ha noe ulike effekter på ulike depresjonssymptomer, men dette er ikke etablert. (6, 7). I en studie ble 146 pasienter som hadde vedvarende depressive symptomer etter åtte ukers behandling med sertralin randomisert til tillegg av atomoksetin eller placebo. Det var ingen forskjell i remisjon mellom gruppene etter ytterligere åtte ukers behandling (8).

SSRI og SNRI har lignende virkningsmekanisme, effekter og bivirkningsprofil og det er ikke sterkt rasjonale for å velge kombinasjon av slike legemidler fremfor monoterapi, kombinert med andre ikke-medikamentelle tiltak ved depresjon. Dokumentasjonen for økt effekt mot depresjon ved kombinasjon av flere antidepressiva, inkludert SSRI og SNRI er svak og motstridende (6).

Atomoksetin er en selektiv og potent hemmer av presynaptisk noradrenalin-transportprotein uten vesentlig påvirkning på serotonin- eller dopamintransportproteiner og har ikke behandling av depresjon som godkjent indikasjon (4). Atomoksetin gir kraftigere noradrenerge effekter enn venlafaksin, og kan følgelig også gi hyppigere kardiovaskulære bivirkninger. Selv om sertralin har serotonerge og atomoksetin noradrenerge effekter kan man ikke uten videre slutte at sertralin kombinert med atomoksetin vil gi tilsvarende behandlingseffekt eller bivirkningsprofil som venlafaksin (som har både serotonerge og noradrenerge effekter). Det foreligger heller ingen dokumentasjon for ved hvilke respektive doser dette eventuelt kan sammenlignes.

Referenser:
  1. RELIS database 2015; spm.nr. 9747, RELIS Vest. (www.relis.no)
  2. Baxter K, Preston CL, editors. Stockley's Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 12. august 2021).
  3. Molden E, Spigset O. Interaksjoner mellom metoprolol og antidepressive legemidler. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131(18): 1777-9.
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Audalis. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. februar 2021).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zoloft. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. mars 2021).
  6. RELIS database 2021; spm.nr. 8498, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  7. Shelton RC, Haman KL et al. A randomized, double-blind, active-control study of sertraline versus venlafaxine XR in major depressive disorder (abstract). J Clin Psychiatry 2006; 67(11): 1674-81.
  8. Michelson D, Adler LA et al. Addition of atomoxetine for depression incompletely responsive to sertraline: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (abstract). J Clin Psychiatry 2007; 68(4): 582-7.