Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Samtidig behandling med topikal fluorouracil (5-FU) og folsyre



Fråga: En eldre mann med multiple aktiniske keratoser (solskader) i hud har god indikasjon for behandling med topikal fluorouracil (5-FU, Tolak krem). Pasienten har komorbiditet med reumatoid artritt og behandles med metotreksat og folsyre. Interaksjoner.no oppgir at kasusrapporter indikerer at samtidig inntak folsyre og 5-FU kan gi økt toksisk effekt av 5-FU. 5-FU krem smøres på skadet hud, men det virker likevel rimelig å anta lav grad av systemisk absorpsjon. Hva er evidensgrunnlaget for at 5-FU krem ikke bør kombineres med samtidig inntak av folsyre? Har dosering av folsyre betydning?

Sammanfattning: Den systemiske absorpsjonen av topikalt påført 5-FU anses å være lav, men er i liten grad studert hos mennesker. Ved påføring på skadet hud (som ved erosjon eller ulcerasjon) eller ved okklusjoner det vist at systemisk absorpsjon kan øke fra 15 til 75 ganger absorpsjonen fra intakt hud. Anbefalingene i enkelte interaksjonsdatabaser om å unngå samtidig bruk av folsyre og 5-FU krem bygger på noen få kasuistikker. Tross begrenset med evidensgrunnlag så angis interaksjonen mellom folsyre og 5-FU som etablert på grunn av terapeutisk bruk av folinsyre i kombinasjon med 5-FU, for å øke effekten av 5-FU. Behandlende lege må vurdere hvorvidt pasienten kan behandles med topikal 5-FU. Ved eventuell behandling bør pasienten følges opp med tanke på toksiske effekter av 5-FU.

Svar: 5-FU er en antimetabolitt som forhindrer dannelsen og bruken av tymin (5-metyluracil) i nukleinsyrer, og på den måten hemmes både DNA- og RNA-syntesen. I kreftbehandling gis 5-FU intravenøst og virker veksthemmende på raskt prolifererende kreftceller, men vil også virke veksthemmende på normale celler som har en rask celleproliferasjon slik som blodceller. Fluorouracil har derfor en potensiell immunosuppressiv effekt (1). Topikal bruk av 5-FU mot aktinisk keratose er ikke forbundet med immunsuppressjon (1, 2).

Farmakokinetiske egenskaper
Den systemiske absorpsjonen av topikalt påført 5-FU anses å være lav, men er i liten grad studert hos mennesker (1-3). I følge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til 5-FU krem hadde 8 av 21 pasienter ikke-detekterbare nivåer (<1 nanogram/ml) av 5-FU i plasma etter topikal påføring. Blant pasientene (n=13) med detekterbare nivåer av 5-FU i plasma var maksimal konsentrasjon 1,1–7,4 nanogram/ml. Det optimale konsentrasjonsområdet ved systemisk administrert fluorouracil er til sammenligning beskrevet å være 20-25 mikrogram*time/ml (1). I følge Micromedex var den systemiske absorpsjonen 2,4% etter påføring av 5% 5-FU krem hos pasienter med aktiniske keratoser (n=21) (3).

Det høyeste nivået av 5-FU i plasma observeres vanligvis en time etter påføring (2-4). I preparatomtale for 5-FU krem godkjent av britiske myndigheter fremgår det at ved påføring på skadet hud (som ved erosjon eller ulcerasjon) eller ved okklusjon, kan absorpsjonen øke. Tilsvarende informasjon gjenfinnes i oppsummeringsartikler, der det er vist at ved påføring på skadet hud kan systemisk absorpsjon øke fra 15 til 75 ganger absorpsjonen fra intakt hud (5).

Interaksjoner
Interaksjonsdatabasen Interaksjoner.no angir at 5-FU og folsyre ikke bør kombineres på grunn av additive farmakodynamiske effekter. Evidensgrunnlaget er kasusrapporter (6). En annen interaksjonsdatabase angir samme farmakodynamiske interaksjon. Det ser ut til at folsyre øker 5-FU sin hemming av tymidindannelse som er viktig for DNA-syntese, og dermed øker risikoen for 5-FU toksisitet (7). Bakgrunnen for disse anbefalingene er to kasuistikker hvor pasientene har fått intravenøs 5-FU i kombinasjon med et multivitamin som inneholdt folsyre. En annen kasuistikk beskriver et dødsfall assosiert med samtidig behandling med folsyre og kapecitabin (5-FU prodrug) tabletter. Den antatte mekanismen stemmer overens med måten folinsyre benyttes terapeutisk for å øke effekten av 5-FU. Tross ulike terapeutisk bruk av folsyre og folinsyre, kan dette også være relevant ved tilskudd av folsyre, på grunn av likheten mellom folinsyre og folsyre. Det er begrenset med evidensgrunnlag vedrørende interaksjon mellom folsyre og 5-FU, men den angis likevel som etablert (7).

Ved litteratursøk har vi ikke funnet informasjon vedrørende økt toksisitet ved topikal bruk av 5-FU og folsyre, men en slik interaksjon kan heller ikke utelukkes. Rent teoretisk vil risikoen for en interaksjon øke med økende dose.

Metotreksat + 5-FU
Til info angir Stockleys interaksjonsdatabase at topikal 5-FU bør unngås hos pasienter som tar metotreksat. De viser til en kasuistikk som beskriver to pasienter med revmatoid artritt som fikk lavdose metotreksat 7,5 til 12,5 mg ukentlig i 6-14 måneder som ble gitt 2% 5-FU krem for aktinisk keratose. I løpet av 2-3 dager utviklet begge pasientene erytem, blemmedannelse og nekrose. 5-FU kremen ble seponert og lesjonene leget i løpet av de neste 2-3 ukene (7).

Referenser:
  1. RELIS database 2021; spm.nr. 6676, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tolak. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 29. juli 2020).
  3. Micromedex® 2.0 (online). Fluorouracil (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 6. desember 2021).
  4. Lexicomp in UpToDate. Fluorouracil (topical): Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 13. januar 2022).
  5. RELIS database 2019; spm.nr. 13573, RELIS Vest. (www.relis.no)
  6. FEST interaksjonsdatabase. https://www.interaksjoner.no (Søk 13. januar 2022).
  7. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 13. jaunar 2022).