Frågedatum: 2022-01-28

RELIS database 2022; id.nr. 8907, RELIS Midt-Norge

Reaksjon etter noskapin

Fråga: En ung gutt har hatt flere episoder med reaksjoner i form av hudkløe, noe hevelse av lepper og kinn, svie når han tisser, og ubehag med å svelge. Dag to debuterer væskefylte blemmer rundt munnen. Han har vært sykehusinnlagt for dette, og behandlet med antihistaminer og steroider. Han bruker nå desloratadin (Aerius) ved behov for å kupere symptomene, som stanses ved tidlig igangsettelse av desloratadin. Huden rundt munn, på hake, i lyskene og deler av halsen og ryggen er mørkere enn resten av huden, som også er mørk. Hudlege mistenker fixed drug eruption. Noskapin hostesaft er mistenkt agens. Ifølge litteraturen kan enkelte hostesafter stimulere til antistoffproduksjon, som senere kan gi kryssallergi med muskelrelakserende legemidler til bruk under anestesi (1). Hvilke legemidler gjelder dette, og er det andre substanser han bør unngå?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet dokumentasjon på kjente kryssreaksjoner med noskapin og muskelrelakserende legemidler. Teorien om at sensibilisering med folkodin kan gi økt risiko for anafylaksi ved bruk av nevromuskulære blokkere er ikke bevist å gjelde for noskapin. Den svært sparsomme mengden dokumentasjon vi fant kan tyde på at noskapin ikke gir tilsvarende sensibilisering som folkodin. Fixed drug eruption nevnes ikke som en kjent bivirkning av noskapin i SPC, men urtikaria angis som en mindre vanlig bivirkning. Noskapin kan føre til angioødem og foreslåtte mekanismer inkluderer immunmediert allergi eller histaminfrigjøring. Ettersom noskapin mikstur inneholder flere stoffer kan det heller ikke utelukkes at reaksjonen skyldes enkelte av disse.

Svar: Noskapin
Ifølge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for noskapin mikstur virker legemidlet ved å hemme hosterefleksen, og det er svakt bronkodilaterende. Noskapin er et opiumsalkaloid som er sentralt virkende, men er uten narkotiske egenskaper, eufori, respirasjonsdepresjon eller bronkialsekresjonen, er ikke smertestillende og har heller ingen tilvenningsrisiko. Urtikaria og Quinckes ødem (angioødem) er angitt som mindre vanlige bivirkninger (<1%), og anafylaktisk reaksjon, pustebesvær og vasomotorisk rhinitt er angitt som sjeldne bivirkninger (<0,1%) ved bruk av noskapin (2).

Ved litteratursøk har vi ikke funnet dokumentasjon på kryssreaksjoner mellom noskapin og andre substanser. Dette utelukker ikke at slike reaksjoner kan finne sted.

Folkidin og økt IgE-sensibilisering
Det forekommer mulige kryssreaksjoner mellom virkestoff i hostesaft og muskelrelakserende legemidler til bruk under anestesi. Denne teorien baserer seg på observasjoner der man hos personer som har inntatt hostesaft med folkodin, et legemiddel i samme gruppe som noskapin, har sett forhøyet konsentrasjon av IgE antistoffer mot epitoper med tertiære eller kvartenære ammoniumforbindelser. Slike strukturer finnes blant annet på perifert virkende muskelrelakserende legemidler, som suksametonium, mivakurium, cisatrakurium og rokuronium, (3).

Det er sett at tidligere sensibilisering med folkodin kan gi en risikoøkning for anafylaksi under anestesi med suksametonium og rokuronium (3-5).

Folkodin er et opiumsalkaloid i samme gruppe som noskapin. I likhet med flere andre opiumsalkaloider, som morfin, etylmorfin og kodein, inneholder alle disse en tertiær ammoniumgruppe. Folkodin utgikk fra det norske markedet i 2007, som følge av mistankene om allergifremkallende egenskaper. I etterkant av avregistreringen er det observert en reduksjon i IgE-sensibilisering for både folkodin og suksametonium. Det er også sett en reduksjon i antall rapporterte allergiske anafylaksier som følge av nevromuskulære blokkere i denne perioden. Dette er i tråd med tilsvarende trend i Sverige (3).

Forfatterne av en pilotstudie viste at daglig inntak av 20 mg folkodin i en uke ga 100 ganger økning i serumverdier av IgE antistoffer mot den kvartenære/tertiære ammoniumepitopen innen tre uker hos 13 pasienter med etablert sensibilitet. Man så ingen effekt i kontrollgruppen med åtte personer med IgE-sensibilisering som inntok 33 mg noskapin og 25 mg kodein med depotformulering daglig i en uke og heller ikke hos to personer som fikk folkodin uten forutgående sensibilisering (6). Det er heller ikke sett økt sensibilisering ved inntak av guaifenesin (7).

Den kvartenære/tertiære ammoniumepitopen finnes også i en rekke andre produkter enn noskapin hostesaft, som sjampo, rengjøringsmidler, halsdrops, godteri og tannkrem, uten at man har sett at disse gir økt risiko for anafylaksi med nevromuskulære blokkere (1, 3). Folkodin gir en særlig høy grad av sensibilisering mot denne epitopen, og ett estimat anslår at folkodin fører til 20-25% økning av antistoffnivået (4). Vi har ikke funnet studier som viser en tilsvarene økning av IgE-antistoffer etter inntak av noskapin.

Fiksert legemiddelutslett
Fiksert legemiddelutslett, eller fixed drug eruption, er en form for immunmediert eksantem som debuterer akutt i forbindelse med bruk av utløsende legemiddel. Utslettet er rødt til rødbrunt i fargen, og manifesterer seg som en rund flekk med rubor, ødem, og i enkelte tilfeller blemmer sentralt. Normalt forsvinner det etter uker, og etterlater en lett hyperpigmentering. Utløsende legemidler er ofte NSAIDs og ulike antibiotika, og gjentagende bruk av utløsende legemiddel gir utslett på det samme stedet på kroppen som ved forrige eksponering (8).
Verken fiksert legemiddelutslett eller fixed drug eruption er angitt som en kjent bivirkning i SPC for noskapin. Urtikaria er derimot angitt som en mindre vanlig (<1%) bivirkning av noskapin (2). Det er ikke kjent om fixed drug eruption inngår i betegnelsen urtikaria for dette legemidlet.

I Verdens helseorganisasjons (WHO)* internasjonale bivirkningsdatabase foreligger det ingen rapporter på økt forhøyet «fixed drug eruption» ved bruk av noskapin (9). Rapportene i WHO-databasen er spontanrapporter som kommer fra vanlig klinisk bruk av legemidlet. Det er en kjent (stor) underrapportering til dette systemet og meldingene kan ikke alene brukes til å konkludere om årsakssammenheng eller til å angi frekvens av meldte bivirkninger, siden man ikke kjenner til hvor mange hendelser som ikke er blitt rapportert.
Enkeltstående rapporter har beskrevet tilfeller av mistenkt fixed drug eruption etter eksponering av noskapin (10).

Dersom bruk av noskapin vurderes å være mest sannsynlige forklaring på pasientens fikserte legemiddelutslett (fixed drug eruption), oppfordrer vi til å melde tilfellet som en legemiddelbivirkning på melde.no.

Angioødem
Symptomer på angioødem inkluderer hevelser i hud og slimhinner, gjerne i ansikt, lepper, tunge, hals, ører, hender, føtter og genitalia. Angioødem ledsages ofte av urtikaria og/eller kløe, eventuelt som del av en anafylaksi. Tilstanden skyldes væskelekkasje fra små blodkar til omkringliggende vev (11).

Det er foreslått at noskapin kan forårsake angioødem enten gjennom en immunmediert allergisk reaksjon, eller via noskapinindusert frigjøring av histamin (12). Histamin øker vaskulær permeabilitet, slik at blodet lettere kan utveksles mellom blodkar og vevet rundt (11).

Det nederlandske sentret for bivirkningsovervåkning mottok 12 rapporter med beskrivelser av symptomer som minnet om angioødem i etterkant av noskapinbruk frem til 2015. Blant disse var fem barn under 15 år. Rapportene inneholdt symptombeskrivelser av respirasjonssvikt som følge av glottisødem, hevelser i hender, føtter, ansikt, inkludert øyelokk, lepper, svelg, hals og tunge, og angioødem. Tiden fra inntak av noskapin til symptomutbrudd var fra ti minutter til fire dager, men hos de fleste oppstod plagene i løpet av det første døgnet. Fem av tilfellene ble beskrevet som alvorlige, med livstruende forløp og/eller sykehusinnleggelse. Fem av tilfellene ble behandlet med klemastin, prednisolon og bronkodilatorer (13).

Legemidler som som er kjent for å utløse, eller forverre, angioødem er hovedsakelig angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmere, men også direkte reninemmere som aliskiren, angiotensin II-reseptorblokkere (ARB) og NSAIDs. Også røntgenkontrastmidler, opiater, dekstran, soppmidler som kaspofungin og immundempende legemidler som sirolimus og everolimus (12, 14).

Matvarer som kan frigjøre histamin og gi allergilignende plager inkluderer blant annet skalldyr, lagrede oster, røkt pølse og alkohol (14).

Øvrige innholdsstoffer
I tillegg til virkestoffet noskapinhydroklorid inneholder noskapin mikstur også natriumklorid, xylitol, glyserol, sitronsyremonohydrat, sakkarinnatrium, etanol, metylparahydroksybenzoat, propylparahydroksybenzoat, renset vann, og aroma (permaseal aniseed 84165-31, permaseal pepperminte 84137-51). Overfølsomhet overfor noen av innholdsstoffene er angitt som kontraindikasjon for bruk. SPC opplyser om at parahydroksybenzoater (parabener) kan forårsake allergiske reaksjoner, og at en slik reaksjon muligens først inntreffer etter en stund (2).

Dersom det er usikkert om det er virkestoffet noskapin som er årsaken til reaksjonen kan det tenkes at andre innholdsstoffer i noskapin mikstur forårsaker plagene.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

1. Guttormsen AB, Harboe T et al. Anafylaksi under anestesi. Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130(5): 503.
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Noskapin mikstur. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 31. juli 2021).
3. de Pater GH, Florvaag E et al. Six years without pholcodine; Norwegians are significantly less IgE-sensitized and clinically more tolerant to neuromuscular blocking agents. Allergy. 2017; 72(5): 813-9.
4. Sadleir PHM, Clarke RC et al. Relationship of perioperative anaphylaxis to neuromuscular blocking agents, obesity, and pholcodine consumption: a case-control study. Br J Anaesth 2021; 126(5): 940-8.
5. Florvaag E, Johansson SGO. The Pholcodine Case. Cough Medicines, IgE-Sensitization, and Anaphylaxis: A Devious Connection. The World Allergy Organization journal. 5. 73-8. 10.1097/WOX.0b013e318261eccc.
6. Florvaag, E., Johansson, S.G.O. et al. Pholcodine stimulates a dramatic increase of IgE in IgE-sensitized individuals. A pilot study. Allergy 2005; 61: 49-55.
7. Harboe T, Johansson SG et al. Pholcodine exposure raises serum IgE in patients with previous anaphylaxis to neuromuscular blocking agents. Allergy 2007; 62(12): 1445-50.
8. Norsk elektronisk legehåndbok. Legemiddelutløst utslett. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 24. juni 2020).
9. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 28. januar 2022).
10. Ishiguro E, Hatamochi A et al. Fixed drug eruption caused by noscapine. J Dermatol. 2011; 38(3): 295-7.
11. Lareb. Noscapine and angioedema, 3. Juli 2015. https://www.lareb.nl/media/wodc0xw4/kwb_2015_2_nosc.pdf (Søk: 28. januar 2022).
12. Review by the editorial staff. a) Drug-induced non-immune-mediated angioedema. b) Noscapine: angioedema. Prescrire December 2015; 35 (386): 911.
13. Noscapine en angio-oedeem. Geneesmiddelenbulletin. 2016(50); 5: 55-6.
14. Norsk elektronisk legehåndbok. Angioødem. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 7. mai 2020).