Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Takrolimus og halveringstid hos levertransplanterte



Fråga: Det er angitt i Felleskatalogen at halveringstid til takrolimus (Prograf) varierer mellom 11,7 timer (voksne levertransplanterte) og cirka 43 timer (friske) (1). Steady state nås dermed fortere hos transplanterte. Hvorfor er halveringstiden såpass kortere hos transplanterte sammenlignet med friske?

Sammanfattning: Raskere eliminasjon og kortere halveringstid av takrolimus hos levertransplanterte pasienter kan skyldes økt ubundet fraksjon av takrolimus og/eller kortikosteroidindusert økt ekspresjon av CYP3A4.

Svar: Takrolimus blir metabolisert i utstrakt grad. Det er hovedsakelig enzymer i lever og tarmvegg (CYP3A4/5) som står for nedbrytningen. Takrolimus er høygradig proteinbundet (99%), hovedsakelig til albumin, og er i blodet sterkt assosiert med røde blodlegemer (1, 2).

Takrolimus er karakterisert som et lav-clearance legemiddel. Dette betyr at eliminasjonen avhenger av hepatocellulær aktivitet (enzymaktivitet) og ubundet fraksjon i plasma (desto høyere ubundet fraksjon, desto raskere eliminasjon). For høy-clearance legemidler avhenger derimot eliminasjonen hovedsakelig av perfusjon, og er mindre sensitiv for endringer i proteinbinding eller enzymaktivitet (3).

Raskere eliminasjon hos levertransplanterte kan skyldes lavere hematokritverdier og/eller lavere proteinnivåer, noe som fører til økt ubundet fraksjon av takrolimus. Økt clearance kan også skyldes økt enzymaktivitet, mulig som følge av kortikosteroidindusert økt ekspresjon av CYP3A4. Vær oppmerksom på at ved sviktende leverfunksjon vil halveringstiden øke, også hos levertransplanterte (3).

Til slutt vil vi påpeke at det er noe uklart hvilke studier som ligger til grunn for den store forskjellen i oppgitt halveringstid mellom friske og levertransplanterte. Det kan ikke utelukkes at ulikheter i administrasjonsveier og formuleringer i ulike studier kan ha bidratt til å overestimere denne forskjellen, og at forskjellen ved bruk av ett og samme preparat vil være mindre.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Prograf. https://www.legemiddelsok.no/ Sist oppdatert: 7. desember 2021).
  2. Micromedex® 2.0 (online). Tacrolimus (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 4. mars 2022).
  3. Gislefoss, R. Takrolimus – Farmakokinetikk i tidlig fase etter levertransplantasjon. Seksjon for farmakologi og endokrinologi, Avdeling for medisinsk biokjemi, Rikshospitalet og Senter for Farmasi, Universitet i Bergen, 2009 (https://bora.uib.no/).