Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bivirkninger av klozapin



Fråga: Pasient med demens med Lewy-legemer og plagsomme symptomer i form av hallusinasjoner er innlagt for oppstart med klozapin (Leponex) som bivirkningsdempende grunnet sensitiv for bivirkninger og betydelige legemiddelreaksjoner i form av delir ved tidligere forsøk på medikamenter. Oppstart klozapin i liten dose (6,25 mg), opptrapping til 12,5 mg etter fire dager. På syvende dag en episode med oppkast og diaré, afebril, C-reaktivt protein (CRP) 19 mg/L og leukocytter 10,9x10^9/L, CRP stigende til maksimalt 39 mg/L åttende dag, leukocytter 3,9x10,9x10^9/L. Klozapin ikke nullet i forløpet grunnet klinisk kjekk pasient og sparsomme utslag i blodprøver, ingen agranulocytose. Tretten dager etter oppstart feber 39,4, fall, uttalt forvirring, dårlig kontaktbar, CRP 64 mg/L og klozapin ble seponert. Stigende CRP til maksimalt dag fjorten, leukocytter fallende til 2,9x10^9/L dag femten. Undersøkt med urinprøve, røntgen toraks og CT traks/abdomen/bekken, i tillegg vurdert for encefalitt, ingen fokus for infeksjon funnet i forløpet. Foruten en dag med feber og forvirring klinisk kjekk pasient og ingen symptomer på infeksjon. Ingen antibiotika gitt, leukocytter normalisert dag seksten og CRP normalisert 25 dager etter oppstart. Klozapin foreløpig ikke gjeninnsatt. Symptomer og funn tolkes som mulig bivirkning av klozapin. Risiko for agranulocytose og påvirkning av beinmargsfunksjon er kjent, men behandlergruppen var ikke kjent med mulighet for betydelig økt CRP under oppstart. Er CRP-stigning en kjent bivirkning og hvordan har forløp vært videre i så tilfelle for pasientene? Har man forsøkt å gjeninnsette klozapin etter en slik runde med feber, CRP og leukocyttfall?

Sammanfattning: Mens feber er en kjent, vanlig bivirkning av klozapin, er det svært lite informasjon og erfaring med betydningen av forhøyede verdier av CRP. Forhøyet CRP, spesielt den første måneden med klozapinbehandling, er ikke spesifikt angitt som en kjent bivirkning av klozapin i SPC, men er beskrevet i litteraturen. Ettersom pasienter som behandles med klozapin gjerne ikke har respondert på andre antipsykotika kan den potensielle effekten/nytten av klozapin veie opp for risiko for bivirkninger. Behandlende lege må i hvert enkelt tilfelle gjøre en grundig vurdering av pasientens nytte av behandling opp mot risikoen for og alvorligheten av bivirkningene.

Svar: Legemiddelindusert feber er en kjent, vanlig (<10%) bivirkning av klozapin. Den er vanligvis godartet, forbigående og selvbegrensende. Ved feber er det likevel anbefalt å undersøke pasienten grundig for å kunne utelukke andre potensielle årsaker til feber, som for eksempel alvorlig nøytropeni, malignt nevroleptikasyndrom, infeksjon eller myokarditt (1, 2). Enkelte studier viser til en insidensrate for feber på 50% under behandling med klozapin. Feberen inntreffer etter omtrent 1-2 uker og er gjerne etterfulgt av influensaliknende symptomer som varer i 2-4 dager. Ofte seponeres klozapin for noen få dager eller dosen reduseres, men nødvendigheten av slik intervensjonen er fremdeles ukjent (3).

Flere mulige forklaringer på klozapin-indusert feber har blitt foreslått. En mulig forklaring er en generalisert inflammatorisk respons på de immunmodulerende effektene av klozapin på cytokinsystemet, spesielt på grunn av økte nivåer av interleukin-6 og CRP (1). Andre mulige forklaringer er mild variant av malignt nevroleptikasyndrom, tegn på infeksjon relatert til nøytropeni, allergisk reaksjon eller subklinisk myokarditt (3). Vi har ikke funnet evidens som bekrefter eller avkrefter noen av disse hypotesene. Med tanke på klozapins effekter på cytokinsystemet, er det ifølge Røge og medforfattere sannsynlig at feber utvikler seg sekundært til en generalisert inflammatorisk respons indusert av klozapin. Hypotesen støttes av Löffler og medarbeidere som fant at CRP økte i løpet av de første åtte ukene av behandling med klozapin hos åtte pasienter med kronisk schizofreni (4).

Økt CRP er ikke angitt som en kjent bivirkning av klozapin. Spesielt den første måneden av behandling med klozapin ser ut til å forårsake en inflammatorisk respons ved økte pro-inflammatoriske cytokiner og CRP. Effekten ser ut til å forsvinne over tid. Samtidig utvikler en stor andel av pasientene feber og influensalignende symptomer, som i de fleste tilfeller er ufarlig, men som også kan være de første symptomene på mer alvorlige bivirkninger som nevnt over (3). Eksempelvis kan en økning i CRP være et symptom på myokarditt. Klozapin er forbundet med en økt risiko for myokarditt, som i sjeldne tilfeller har vært fatale. Den økte risikoen for myokarditt er størst de første to månedene av behandlingen. I dette tilfellet er det ikke andre symptomer som tyder på myokarditt eller kardiomyopati. I tilfeller med klozapinindusert myokarditt eller kardiomyopati må pasienten ikke reeksponeres for klozapin (1, 2, 5).

På grunn av muligheten for at ufarlige symptomer som feber og økt CRP kan være tegn på mer alvorlige bivirkninger anbefales det at pasienten undersøkes grundig for å utelukke eventuelle alvorlige bakenforliggende årsaker.

Ved litteratursøk har vi ikke funnet informasjon eller kasuistikker vedrørende pasienter hvor det er forsøkt å reinnsette klozapin etter tidligere reaksjon med feber, økt CRP og leukocyttfall under behandling med klozapin.

Det er vanskelig å forutsi reaksjonen ved reeksponering av klozapin hos pasienter med en historie med alvorlige bivirkninger av behandlingen. Ettersom pasienter som behandles med klozapin gjerne ikke har respondert på andre antipsykotika kan den potensielle effekten/nytten av klozapin veie opp for risiko for bivirkninger. Informasjonen som finnes vedrørende reeksponering av klozapin er generelt motstridende (3). Behandlende lege må i hvert enkelt tilfelle gjøre en grundig vurdering av pasientens nytte av behandling opp mot risikoen for og alvorligheten av bivirkningene.

Referenser:
  1. Lexicomp in UpToDate. Clozapine: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 17. mars 2022).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. september 2021).
  3. Røge R, Møller BK et al. Immunomodulatory effects of clozapine and their clinical implications: what have we learned so far? Schizophr Res 2012; 140: 204-13.
  4. Löffler S, Löffler-Ensgraber M et al. Clozapine therapy raises serum concentrations of high sensitive C-reactive protein in schizophrenic patients. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25: 101-6.
  5. Micromedex® 2.0 (online). Clozapine (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 15. mars 2022).