Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Eosinofili som legemiddelbivirkning av metotreksat eller adalimumab?



Fråga: En tenåring med morbus Crohn, astma og allergi behandles med metotreksat (Metex), adalimumab (Humira), desloratadin (Aerius), montelukast, flutikason (Flutide) og salbutamol (Ventoline). Pasienten hadde lett forhøyede eosinofile 0,64-0,67x10^9/L (ref: 0,03-0,60x10^9/L) i to prøver før oppstart metotreksat og adalimumab (1). Oppstart behandling med adalimumab og metotreksat skjedde med noen dagers mellomrom for tre måneder siden, og omtrent 1-2 uker etter oppstart adalimumab og metotreksat ble det registrert stigning i eosinofile (0,95x10^9/L), med økning påfølgende to ukene: 1,18x10^9/L og 1,05x10^9/L. Det ble kort tid etter oppstart adalimumab og metotreksat initiert allergibehandling. På grunn av tidsmessig sammenheng og eosinofili som kjent bivirkning av metotreksat ble behandlingen pauset omtrent to måneder etter oppstart behandling. Eosinofile var på seponeringstidspunktet målt til 2,70x10^9/L, og to uker før dette målt til 3,45 x10^9/L. Omtrent fjorten dager inn i metotreksatpause ble eosinofile målt til 3,29x10^9/L og 3,12x10^9/L.

Det er også beskrevet eosinofili i forbindelse med bruk av adalimumab, men dette er ikke en kjent bivirkning av legemidlet. De fleste legemidler kan gi eosinofili og dette kan ifølge UpToDate vedvare i flere uker til måneder etter seponering av det aktuelle legemidlet (2). Av øvrige legemidler pasienten bruker fra før av er eosinofili rapportert i sjeldne tilfeller ved bruk av montelukast (3a). Pasienten har flere tilstander som kan gi eosinofili utover legemiddelbruk; astma, allergi, atopisk eksem, inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Histologisk bilde av IBD, vel forenlig med morbus Crohn, men ikke beskrevet eosinofili. Har dere synspunkter med tanke på legemiddelbivirkning som årsak? Hvis tilfelle: er det mer sannsynlig at metotreksat eller adalimumab som utløsende agens?

Sammanfattning: Det foreligger begrenset dokumentasjon for eosinofili som bivirkning av adalimumab og metotreksat. Økt antall eosinofile granulocytter kan sees ved blant annet allergiske lidelser som astma og legemiddelallergier. Grad av eosinofili gir begrenset informasjon om årsak. Siden eosinofili skjer i tidsmessig relasjon til bruk av adalimumab og metotreksat kan dette øke mistanken om årsakssammenheng mellom legemiddelbruk og bivirkning, likevel kan latensen mellom eksponering og eosinofili variere fra dager til år. Vi kan ikke utelukke additive effekter i form av pasientens underliggende sykdommer og legemiddelbruk. Basert på tilgjengelig informasjon kan vi hverken utelukke eller bekrefte en årsakssammenheng med metotreksat og adalimumab og pasientens eosinofili.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Svar: Økt antall eosinofile granulocytter kan sees ved blant annet allergiske lidelser som astma og legemiddelallergier, kronisk myelogen leukemi, lymfom og andre kreftsykdommer, parasittinfeksjoner, sykdommer i hud, lunger og bindevev og behandling med visse cytokiner. Grad av eosinofili gir begrenset informasjon om årsak. Svært kraftig eosinofili (>100x10^9/L) gir klar mistanke om myeloproliferativ sykdom. Allergiske sykdommer gir oftest ikke eosinofili >1,5x10^9/L og sjelden >5×10^9/L (1). En tidsmessig sammenheng mellom oppstart legemiddelbehandling og utvikling av eosinofili bør vurderes. Likevel kan latensen mellom eksponering og eosinofili variere fra dager til år (2).

I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til metotreksat injeksjon oppgis interstitiell alveolitt/pneumonitt ofte forbundet med eosinofili som en vanlig (<10%) bivirkning, mens eosinofili alene angis som en bivirkning med ukjent frekvens. Allergiske reaksjoner er en sjelden (<0,1%) bivirkning av metotreksat (3b). I SPC til adalimumab oppgis allergier, inkludert sesongbetinget allergi, som en vanlig (<10%) bivirkning av legemidlet. Eosinofili er ikke nevnt spesifikt (3c).

En 77 år gammel kvinne som brukte metotreksat 2,5 mg/dag i 30 år for revmatoid artritt utviklet hypersensitivitets pneumonitt. Blant annet økte pasientens eosinofile med 18,3%. Etter seponering av metotreksat og oppstart behandling med prednison opplevde pasienten klinisk og radiologisk bedring en uke senere, og eosinofiltallet ble redusert til 1,1% (4). I Lexicomp oppgis metotreksat å bli benyttet off-label ved eosinofil granulomatose med polyangiitt (Churg-Strauss) (5). Eosinofili er ikke beskrevet i monografidatabaser for adalimumab.

I en studie oppgir forfatterne at eosinofili er rapportert som en bivirkning i preparatomtalen til adalimumab (Humira), som forekommer hos omtrent 1% av pasientene. I eHealthMe-databasen har eosinofili blitt observert under behandling med adalimumab i 0,07 % av tilfellene. I studien presenteres kasusserier med 28 pasienter med psoriasis som behandles med adalimumab og utviklet eosinofili. Forfatterne av studien konkluderer med at basert på resultatene fra studien er eosinofili fortsatt en sjelden bivirkning under behandling av psoriasis med TNF-alfahemmere (6).

I Verdens helseorganisasjons (WHO)* internasjonale bivirkningsdatabase foreligger det henholdsvis bare 114 og 112 rapporter på eosinofili ved bruk av adalimumab og metotreksat. Dette er et lavere antall tilfeller enn forventet ved tilfeldighet (n=153 for metotreksat og n=518 for adalimumab). På grunn av betydelig underrapportering av bivirkninger generelt sier dataene i databasen dessverre ingenting om eventuell frekvens av de meldte bivirkningene og kan heller ikke dokumentere en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen, eller fravær av en slik sammenheng (7).

Referenser:
  1. Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi. Differensialtelling av leukocytter, maskinell, B. https://www.brukerhandboken.no/ (Publisert: 13. oktober 2021).
  2. Weller PF, Klion MD et al. Eosinophil biology and causes of eosinophilia. Version 19.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. august 2020).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Singulair b) Metex c) Humira. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 27. april 2022).
  4. Micromedex® 2.0 (online). Methotrexate (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. april 2022).
  5. Lexicomp in UpToDate. Methotrexate: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 27. april 2022).
  6. Chiriac A, Brzezinski P et al. Eosinophilia - a rare possible adverse reaction during anti-tumor necrosis factor-alpha therapy for psoriasis. J Dermatolog Treat. 2016; 27(2): 110-3.
  7. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 27. april 2022).