Frågedatum: 2022-07-08

RELIS database 2022; id.nr. 9078, RELIS Midt-Norge

Dosering og formulering av høydose jerntilskudd

Fråga: Følgende står i UpToDate om peroralt jerntilskudd: "We do not use enteric-coated or sustained-release capsules, which are poorly absorbed due to iron released too far distally in the intestinal tract; in some cases, the intact tablets are excreted in stool" (1). Høydose jerntilskudd, som jernsulfat (Duroferon og Ferro-Retard), som er tilgjengelig i Norge finnes bare som depotformulering. Mange velger depotformuleringer av jerntilskudd for å unngå magesmerter etter inntak. Videre så står det "There is no reason to give more than one dose per day" og "there is not a reason to think higher doses improve absorption, and adverse effects are generally dose related" (1). Ofte ser vi høydose jerntilskudd dosert x2. Hvordan bør høydose jerntilskudd doseres?

Sammanfattning: Anbefaling av peroralt jern bør tilpasses den enkelte pasient. Vi kan ikke se at orale jernformuleringer som er enterodrasjerte eller har langsom frisetting generelt bør frarådes, eller at disse absorberes dårlig. Opptak av jern varierer i stor grad, og jernmangel gir økt absorpsjon. Jerntilskudd har doseavhengige bivirkninger, som kan begrenses av entero- og/eller depotformuleringer. Behandlingseffekt kan kontrolleres ved måling av Hb og ferritin.

Svar: Jern med enterodrasjering eller langsom frisetting

RELIS har tidligere diskutert det ovenfor gjengitte sitatet fra UpToDate (1) basert på en leges erfaringer, Dr. Boggs (2), og konkluderte i 2017 med følgende: Det er ingen grunn til å gå ut med en generell anbefaling om å unngå bruk av depottabletter eller enterokapsler på grunn av uttalelsene til Dr. Boggs i UpToDate. Både i Norge og internasjonalt likestilles II-verdige jernsalter ved behandling av jernmangel. Anbefalingene som gis i apotek bør baseres på leges forskriving til aktuelle pasient (3).

”Fate of a ferrous sulfate prescription”/Skjebnen til en resept på jernsulfat
Den amerikanske artikkelen av Dr. Boggs fra 80-tallet er basert på legens erfaringer med enkeltpasienter og in vitro forsøk på ulike formuleringers oppløsningstid (2), og er av lav kvalitet (3). Siden RELIS har mottatt flere spørsmål angående sitatene i UpToDate, oppsummeres artikkelen til Dr. Boggs som UpToDate refererer til her:

To unge kvinner med ukomplisert jernmangelanemi ble forskrevet 300 mg jernsulfat tre ganger daglig (2). Til sammenligning tilsvarer 320 mg tørket jernsulfat i Duroferon depottabletter 100 mg Fe2+ (4a) og doseringsanbefalingene i Norsk legemiddelhåndbok er 120-200 mg jern per døgn, fordelt på to til tre doser (5). Ved kontroll seks uker senere hadde ingen av de aktuelle kvinnene blitt bedre, og ifølge pasientene hadde de tatt tablettene som forskrevet. Symptombilde eller jernverdier som hemoglobin (Hb) og ferritin er ikke angitt, og det fremkommer ikke om disse prøvene er tatt. Etter dette spesifiserte legen at tablettene ikke skulle være enterodrasjerte på resepten. Etter seks nye uker var anemien borte. Det opplyses ikke om hvilke legemidler pasientene faktisk inntok, og i artikkelen gjøres det et poeng av at ulike formuleringer ble utlevert uavhengig av hva som sto på resepten. Hos en annen pasient ble en jerntablett gjenfunnet tilsynelatende hel i avføringen (2). Anekdotiske og mangelfulle observasjoner av et fåtall pasienter gir ikke grunnlag for å trekke sikre konklusjoner.

Oppløsningsforsøkene beskrevet i samme artikkel ble utført på ulike jernpreparater i vann justert med saltsyre til pH 2,0 ved 37 grader C og omrøring etter 5, 10, 15, 20, 30, 60, 90 og 120 minutter (2). Det beskrevne miljøet og omrøringsfrekvensen kan ikke overføres til magesekkens faktiske miljø og motilitet. Informasjon om formulering er begrenset til om legemidlet var enterodrasjert eller ikke, basert på utsagn fra utleverende farmasøyt. Annen informasjon om eventuell modifisert frisetting gis ikke. Oppløsningstiden er angitt i en tabell i minutter, fra 20 til 120, og tabletten gradert som minimal, delvis eller fullstendig oppløst. I teksten står det at det ytre, fargede laget på hver tablett enten var oppløst eller hadde separert seg fra resten av tabletten innen fem minutter. Forfatteren skriver selv at denne målte oppløsningstiden ikke er et mål på absorpsjon (2). Enterodrasjering skal normalt beskytte mot det sure miljøet i magen, men løses opp ved høyere pH i tarmen. Vi stiller oss derfor kritiske til bruk av pH 2 gjennom hele forsøket. Det er også uklart hvilke formuleringer som ble undersøkt. Vi kan ikke se at Dr. Boggs artikkel er tilstrekkelig til å fraråde bruk av orale jernformuleringer som er enterodrasjerte eller har langsom frisetting, eller at disse absorberes dårlig fordi jernet frigis for langt ned i tarmen.

Perorale legemidler med II-verdig jernsulfat uten depot- eller enteroformulering finnes som ferrosulfat (Ferromax) tabletter på 65 mg, og som ferroglysinsulfat (Niferex) dråper 30 mg/ml med godkjent markedsføringstillatelse i Norge (6).

Vi har ikke funnet gode studier som sammenligner effekt og bivirkninger av de ulike formuleringene med peroralt II-verdig jern som er tilgjengelig i Norge.

SPC for Duroferon depottabletter angir at formuleringen beskytter mot sårdannelse i munnen. Ved dosering 100 mg to ganger daglig er jernabsorpsjonen fra Duroferon 30 % bedre enn fra konvensjonelle jerntabletter, og jernmangel i seg selv gir også økt absorpsjon. Det er kjent at skjelettet i depotformuleringen kan komme tilsynelatende helt ut med avføringen (4a). SPC for Ferro-Retard angir også at kroppen kan nyttiggjøre seg jernet bedre på grunn av depotformuleringen, og at risiko for bivirkninger som uvelhet og magesmerter reduseres sammenlignet med vanlige tabletter (4b).

Doseringsintervall og styrke
Doseringsintervall og styrke er også utredet av RELIS tidligere: Artikkelen i UpToDate (1) er ikke å anse som en retningslinje, men gir etter vår vurdering nyttige råd for peroral jernbehandling. I UpToDate anbefales lavere doser og eventuelt lengre doseringsintervall (annenhver dag) ved behandling av eldre, og ved plagsomme gastrointestinale bivirkninger. Dette er også i tråd med norske anbefalinger (7). Gastrointestinale bivirkninger av jern øker ved høyere doser. SPC for Duroferon angir en frekvensøkning på 7-20 % ved doser på 100-400 mg (4a).

I en artikkel fra 2015 anbefales høydosepreparatene som førstevalg og forventes å gi raskere effekt enn lavere doserte preparater. Lavdoserte preparater kan forsøkes dersom bivirkninger gjør det vanskelig å gjennomføre jernbehandlingen. I disse tilfellene vurderer vi derfor at kosttilskudd eller 65 mg (Ferromax) én gang daglig kan forsøkes. Uavhengig av behandlingsvalg, bør behandlingseffekt kontrolleres ved måling av Hb og ferritin (8).

I blant annet to studier er det sett at peroral dosering av jern annenhver dag ser ut til å gi økt absorbsjon av jern, sammenlignet med dosering hver dag, eller to ganger per dag (9, 10). Resultatene er ikke bekreftet i større kliniske studier.

Anbefaling av peroralt jern bør tilpasses den enkelte pasient, og faktorer som jernbehov, sykdomsbilde, effekt, bivirkninger, etterlevelse og pasientens evne til eller ønske om å innta ulike formuleringer bør hensyntas. Generelt anbefales behandling med laveste effektive dose.

1. Auerbach M. Treatment of iron deficiency anemia in adults. Version 134.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 4. april 2022).
2. Boggs DR. Fate of a ferrous sulfate prescription. Am J Med. 1987; 82(1): 124-8.
3. RELIS database 2017; spm.nr. 6785, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Duroferon b) Nycoplus Ferro-Retard. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 8. juli 2022).
5. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Jern II-verdig til peroral administrasjon. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 24. mai 2021).
6. Statens legemiddelverk. Legemiddelsøk. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 4. juli 2022).
7. RELIS database 2018; spm.nr. 5233, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
8. Bergmann J, Brenne I. Dosering av perorale jernpreparater. Nor Farmaceut Tidsskr 2015; 123(4): 40-1.
9. Stoffel NU, Zeder C et al. Iron absorption from supplements is greater with alternate day than with consecutive day dosing in iron-deficient anemic women. Haematologica. 2020; 105(5): 1232-9.
10. Stoffel NU, Cercamondi CI et al. Iron absorption from oral iron supplements given on consecutive versus alternate days and as single morning doses versus twice-daily split dosing in iron-depleted women: two open-label, randomised controlled trials. Lancet Haematol. 2017; 4(11): e524-33.