Hudutslett ved bruk av legemidler
Fråga: En pasient med kjent bipolar affektiv lidelse, samt atopisk og kontakteksem, har hatt lignende legemiddelreaksjoner med utbredt utslett på trunkus, armer og ben ved bruk av lamotrigin (Lamictal), litium (Lithionit) og valproat (Orfiril). Utslettet oppsto i forbindelse med en doseøkning av lamotrigin et stykke ut i forløpet, ved oppstart/doseopptrapping av valproat, og etter langvarig bruk av litium. Pasienten har hatt andre intolerable bivirkninger av kvetiapin og olanzapin, som tretthet og økt appetitt. Pasienten har tidligere reagert med utslett på hårfargeprodukter, og fått påvist mange kontaktallergier hos hudlege. Pasienten har hatt best effekt av lamotrigin, men er redd for hudreaksjon ved bruk. Gjøres nå behandlingsforsøk med aripiprazol. Kan det være fargestoffer/hjelpestoffer i medisinen pasienten reagerer på da det er gjentatte reaksjoner på ulike preparat? Råd om tiltak?
Svar: Hypersensitivtetsreaksjoner kan ha flere ulike årsaker. Man kan dele disse i immunologiske og ikke-immunologiske reaksjoner. Immunologiske reaksjoner kan igjen deles i IgE-reaksjoner (straksreaksjoner som også har potensiale for anafylaksi) og andre, senere reaksjoner mediert av andre immunoglobuliner og endogene substanser. Immunologiske reaksjoner skyldes immunrespons mot det kroppen oppfatter som "fremmede" stoffer eller kjemiske grupper (antigen-determinanter) på disse. Reaksjonen kan være mot både virkestoff og/eller hjelpestoff i formuleringen til legemiddelet (1).
Allergiske reaksjoner i forbindelse med oppstart eller doseendringer av legemidler styrker mistanke om medikamentutløst hypersensitivtetsreaksjon. Alle aktive virkestoff og hjelpestoffer kan i ulik grad gi hudreaksjoner, men det kan være vanskelig å si sikkert hva som eventuelt er det utslagsgivende stoffet (2).
Hvis man først er allergisk mot ett legemiddel, så har man større risiko for å få en allergisk reaksjon på et annet legemiddel, uavhengig av om det er noen likheter i kjemisk struktur eller ikke (3).
Lamotrigin (Lamictal) og hudutslett
I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til lamotrigin er hudutslett angitt som en svært vanlig bivirkning (>10 %) (4), og beskrevet under avsnittet advarsler og forsiktighetsregler. I kliniske studier hos pasienter med bipolar lidelse er forekomsten av alvorlig hudutslett ca. 1 av 1000 (4).
De fleste hudutslett er milde og begrensede, og oppstår vanligvis i løpet av de første 8 ukene etter oppstart (4). I denne pasientens tilfelle oppstod utslettet «et stykke ut i forløpet» ved en doseøkning, uten at tidspunktet er videre kjent.
Hyppigheten av ikke-alvorlig utslett etter lamotriginbehandling var omtrent tre ganger større hos pasienter som hadde allergi eller utslett i anamnesen fra bruk av andre antiepileptika, enn hos de pasientene uten en slik anamnese (4).
Ifølge preparatomtalen anbefales seponering av lamotrigin med mindre det er klart at utslettet ikke er relatert til behandlingen. Det anbefales at behandling med lamotrigin ikke gjenopptas hos pasienter som tidligere har seponert lamotrigin grunnet hudutslett, med mindre potensiell nytte klart oppveier risiko (4).
Den samlede risiko for utslett ser ut til å være assosiert med høye startdoser av lamotrigin og overstigning av anbefalt doseøkning av lamotriginbehandling (4).
Hos pasienter som tidligere har opplevd mildt utslett som bivirkning av lamotrigin, kan reintroduksjon med lavere oppstartsdose og langsom opptitrering forsøkes under observasjon (5). Trygg reintroduksjon har forekommet i en studie med 7 unge pasienter som tidligere hadde mildt utslett etter lamotriginbehandling. Lamotrigin ble reintrodusert etter 47-236 dager med en langsom opptitrering og en startdose på 0,1 mg daglig. Ingen av pasientene fikk utslett eller andre bivirkninger etter reintroduksjonen (5).
Litium (Lithionit) og hudutslett
I preparatomtalen til litium er ikke-spesifikke makulopapulære eller akneutslett angitt som en vanlig bivirkning (<10 %), uten at dette er beskrevet nærmere (6).
Valproat (Orfiril) og hudutslett
I preparatomtalen til valproat er eksantem og erythema multiforme angitt som en sjelden bivirkning (<0,1 %). Det er spesifisert at det ser ut til at risikoen for hudreaksjoner øker dersom legemidler som inneholder valproat kombineres med lamotrigin (7). Valproat hemmer nedbrytningen av lamotrigin, slik at lamotriginkonsentrasjonen øker ved samtidig administrering, og som nevnt tidligere er hudutslett en svært vanlig bivirkning av lamotrigin.
Hjelpestoffer
Legemidler inneholder hjelpestoffer som på ulike måter bidrar til riktig bruk og virkning. Ideelt sett skal hjelpestoffer ikke ha egen virkning og heller ikke bivirkninger. Mengdene som tilsettes er vanligvis små og hjelpestoffer i legemidler er ofte godkjent også for bruk i matvarer eller de forekommer naturlig i mat. Det er derfor svært sjelden at personer reagerer på hjelpestoffer i legemidler (8).
Preparatomtalene angir følgende hjelpestoff i de aktuelle legemidlene:
Lamictal:
Kalsiumkarbonat, hydroksypropylcellulose (lav substituert), aluminiummagnesiumsilikat,
natriumstivelseglykolat (type A), povidon K30, sakkarinnatrium, magnesiumstearat og solbærsmak (4).
Lithionit:
Ammoniummetakrylatkopolymer type B (eudragit RS 100), hypromellose (metolose 90SH-100`000SR), magnesiumstearat og vann (6).
Orfiril:
Tablettkjerne: mikrokrystallinsk cellulose, metylert kolloidal vannfri silika, kalsiumbehenat, talkum, gelatin. Drasjeringslag: polymetaakrylsyre kopolymer (type C), talkum, triacetin, titandioksid, makrogol polysorbat 80 og natriumlaurylsulfat (7).
Vurdering:
Vi kan ikke utelukke at pasientens utslett skyldes ett eller flere av hjelpestoffene i Lamictal, Orfiril eller Lithionit. Det er rapportert om hudbivirkninger ved bruk av disse legemidlene hver for seg. Hvis man først er allergisk mot ett legemiddel, så har man større risiko for å få en allergisk reaksjon av et annet legemiddel, uavhengig av om det er noen likheter i kjemisk struktur eller ikke.
Det anbefales i preparatomtalen at bruk av lamotrigin ikke bør gjenopptas hos pasienter som tidligere har seponert lamotrigin grunnet hudutslett, med mindre potensiell nytte klart oppveier risiko. Ved en eventuell gjenoppstart bør startdosen være lav, og opptrappingen ikke overskride anbefalt regime.
RELIS anbefaler at henvisning til allergologisk utredning bør vurderes for denne pasienten.
- RELIS database 2006; spm.nr. 3989, RELIS Vest. (www.relis.no)
- RELIS database 2022; spm.nr. 9093, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
- Hagen NT, Spigset O. «Sulfaallergi» – hvilke legemidler må pasienten unngå? Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136(10): 915-8.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lamictal. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 9.mars 2022)
- Aronson JK, editor. Meyler’s side effects of drugs 2016; 16th ed., vol 4: 458
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lithionit. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 9.mai 2022)
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Orfiril. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23.februar 2022)
- Bergmann J. Bivirkninger av hjelpestoff. https://relis.no/ (Publisert: 1. juni 2015).