

Forsiktighetsregel rundt enkeltforskrivning av diklofenak
Fråga: Legevaktsleges erfaring er at NSAID gitt i form av diklofenak (Voltaren) 75 mg intramuskulært (i.m.) har god effekt på steinsmerter, både i galleganger og urinveier. Ofte er det tilstrekkelig med en dosering, eventuelt en gjentagelse etter 30 minutter eller lignende. Det advares stadig om bruk av NSAID til eldre, pasienter med hjerte-karsykdommer, nyre- og leversvikt eller magesår. I hvilken grad gjelder disse forsiktighetsreglene/kontraindikasjonene ved slike enkeltforskrivinger?
Sammanfattning: Det advares stadig om bruk av NSAID til eldre, pasienter med hjerte-karsykdommer, nyre- og leversvikt eller magesår, og det med rette. Det er umulig å sette en absolutt grense for hva som er trygg behandlingslengde. Det er viktig å være klar over at bivirkningsrisikoen for NSAIDs trolig gjelder allerede fra første dose, slik at korte kurer ikke nødvendigvis gir noen risikoreduksjon for disponerte pasienter. Forfatterne av en dansk kohortestudie fant at diklofenak var assosiert med økt risiko for kardiovaskulære hendelser fra begynnelsen av behandlingen, og at risikoen vedvarte gjennom hele behandlingsforløpet. Alle NSAIDs gir betydelig økt risiko for gastrointestinale bivirkninger, uavhengig av administrasjonsmåte, og denne risikoen øker med dose og behandlingslengde. Nytte og risiko må vurderes i hvert enkelt tilfelle, og bygge på en helhetlig vurdering av pasienten.
Svar: Alle NSAIDs, inkludert diklofenak, har utelukkende symptomatisk effekt. Det er ingen klinisk relevante forskjeller i analgetisk og antiinflammatorisk effekt mellom forskjellige klassiske NSAIDs eller mellom klassiske NSAIDs og mer COX-2-selektive hemmere. NSAIDs virker godt ved akutte smertetilstander med en inflammatorisk komponent, men effekten er langt mer beskjeden ved kroniske lidelser som for eksempel artrose («slitasjegikt») (1).
Bivirkningsprofilen til NSAIDs er velkjent. Gastrointestinale bivirkninger, inkludert alvorlige hendelser med perforasjon, sår, og lødning er en hovedårsak til seponering av behandling med NSAIDs. Kardiorenale effekter og hepatotoksisitet er klasseeffekter, selv om den eksakte forekomst kan variere mellom produktene (2). Bruk av NSAIDs er også assosiert med økt risiko for uønskede kardiovaskulære hendelser. Både ikke-selektive NSAIDs og yclooxygenase (COX)-2 selektive NSAIDs (coxiber) øker risikoen for slike hendelser (2, 3).
Risikoen for uønskede kardiovaskulære hendelser varierer med både pasient- og legemiddelkarakteristika. For eksempel øker risikoen for hjerteinfarkt med høyere doser, behandlingsfrekvens og etablert kardiovaskulær sykdom (3). Viktige risikofaktorer hos pasienten eller sykdommer som predisponerer for bivirkninger av NSAIDs inkluderer høy alder, hypertensjon, hjertesvikt, nyrefunksjonsforstyrrelser, tidligere gastrointestinale sår eller blødninger og diabetes mellitus (1).
For å minimere risikoen for en uønsket kardiovaskulær hendelser hos pasienter som behandles med et NSAID, anbefales det på generelt grunnlag at det forskrives den laveste effektive dosen og kortest mulig behandlingstid (2-6). Det er likevel viktig å være klar over at bivirkningsrisikoen for NSAIDs trolig gjelder allerede fra første tablett, slik at korte kurer ikke nødvendigvis gir noen risikoreduksjon for disponerte pasienter (1, 4, 7).
Scherning og medforfattere konkluderer med at NSAID-behandling var assosiert med en signifikant økt risiko for død/tilbakevennende hjerteinfarkt fra starten av behandlingen. De fant at diklofenak var assosiert med økt risiko fra begynnelsen av behandlingen, og at risikoen vedvarte gjennom hele behandlingsforløpet. Ibuprofen viste økt risiko ved bruk i mer enn en uke. Risikoen forbundet med ibuprofen var lavere enn risikoen med de selektive COX-2-hemmerne og diklofenak. De fant ingen assosiasjon mellom naproksen og økt risiko for død eller hjerteinfarkt i hele behandlingsvarigheten (7). Dette stemmer godt overens med tidligere studier og konsensus om at naproken er det NSAID som er minst skadelig med tanke på kardiovaskulære hendelser (2, 3, 5, 8).
Nyere metaanalyser har konkludert med at COX-2-selektivitet trolig ikke spiller en avgjørende rolle med hensyn til kardiovaskulær risiko forbundet med NSAIDs. En stor bayesiansk metaanalyse fant økt risiko for hjerteinfarkt for alle NSAIDs, inkludert for naproksen. Det ser ut til at risikoen øker umiddelbart ved eksponering og er høyest den første behandlingsmåneden. Samtidig ble det sett økt risiko ved økende doser. Basert på tilgjengelig dokumentasjon mener vi det foreligger en doseavhengig risiko for kardiovaskulære bivirkninger av alle NSAIDs. Med hensyn til sammenlignbare doser synes naproksen å være forbundet med lavest risiko, men dette er ikke konsistent i alle studier. Risikoøkningen for hver pasient synes uansett å være relativt lav (6).
Alle NSAIDs gir betydelig økt risiko for gastrointestinale bivirkninger. Selektive COX-2-hemmere gir færre gastrointestinale bivirkninger, men eliminerer ikke risikoen (1). Magesår forårsaket av NSAIDs er i hovedsak følge av systemisk hemming av COX-1 i mageslimhinna. NSAIDs kan derfor forårsake sår i mage-tarmkanalen både ved oral, rektal og parenteral administrasjon (9). Risikoøkningen er minst for selektive COX-2-hemmere (RR = 1,81, 95% KI 1,17 – 2,81) og diklofenak (RR = 1,89, 95% KI 1,16 – 3,09) og størst for ibuprofen (RR = 3,97, 95% KI 2,22 – 7,10) og naproksen (RR = 4,22, 95% KI 2,71 – 6,56) (5). Risikoen øker med økende dose og varighet av behandlingen (10).
Eldre er 4-7 ganger mer utsatt enn yngre for å oppleve NSAID-bivirkninger som fører til sykehusinnleggelse. Dette skyldes blant annet aldersrelaterte farmakokinetiske og farmakodynamiske forandringer, flere kroniske tilstander og gjelder aller mest for de som bruker mange legemidler. NSAIDs er blant de legemiddelgruppene som hyppigst er årsak til sykehusinnleggelser, og sammen med blodfortynnende og diuretika står de for omtrent halvparten av tilfellene som er forutsigbare og dermed kan unngås (1).
- Roland PDH. NSAIDs: «Det er fali’ det!». Utposten 2015; 44(1): 52-3.
- European medicines agency. Assessment report for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) and cardiovascular risk. https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/ (Publisert: 18. oktober 2012).
- Solomon DH. NSAIDs: Adverse cardiovascular effects. Version 41.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3. februar 2022).
- Antman EM, Bennett JS, Daugherty A et al. American Heart Association. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2007; 115: 1634-42.
- KUPP - Kunnskapsbaserte oppdateringsvisitter. Riktigere bruk av NSAIDs. https://legemidler.no/kampanjer/ (Publisert: 21. september 2016).
- Erdal H, Roland PDH. Er celekoksib tryggere enn ikke-selektive NSAIDs? https://www.relis.no/ (Publisert: 29. juni 2017).
- Schjerning Olsen AM, Fosbøl E et al. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation 2011; 123: 2226-35.
- Trelle S, Reichenbach S et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342: c7086.
- RELIS database 2020; spm.nr. 14469, RELIS Vest. (www.relis.no)
- Feldman M. NSAIDs (including aspirin): Pathogenesis and risk factors for gastroduodenal toxicity. Version 26.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 23. juni 2022).