Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Diklofenakkalium eller diklofenaknatrium ved migrene



Fråga: Diklofenak kalium (Cataflam) har blant annet indikasjon "akutte migreneanfall". Det har også alle synonympreparater som inneholder diklofenak kalium.

Diklofenak natrium (Voltaren) og andre synonympreparater som inneholder diklofenak natrium har ikke denne indikasjonen. Skyldes dette forskjeller i farmakokinetikk- eller dynamikk mellom de to saltformene?

Flere pasienter opplever diklofenak kalium som "bedre" enn diklfenak natrium ved migrene. Kan det skyldes raskere innsettende effekt, høyere relativ utgangsdosering eller har det helt andre årsaker?

Diklofenak kalium ble tidligere vanlig brukt som NSAID i migrenebehandling, men det oppfattes at man nå ønsker å anbefale NSAID som har mindre COX2-affinitet (det vil si ibuprofen og naproksen) på grunn av bivirkningsprofilen. Stemmer dette?

Svar: Diklofenak er tilgjengelig i to forskjellige salter og i en rekke forskjellige formuleringer. Diklofenaknatrium foreligger vanligvis som enterodrasjerte tabletter, for å unngå oppløsning i ventrikkelen med lav pH, og frigjør isteden innholdet i duodenum; dette har en tendens til å gi langsom absorpsjon i blodet. Diklofenakkalium er formulert for hurtig frigjøring og absorpsjon i ventrikkelen (1).

Salter av diklofenak
I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til diklofenaknatrium enterotablett (Voltaren) oppgis det at legemidlet oppnår maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) to timer etter inntak av 50 mg diklofenaknatrium. I SPC til diklofenakkalium tabletter (Cataflam) nås Cmax 20-60 minutter etter inntak av 50 mg diklofenakkalium tabletter (SPC). Diklofenakkalium tabletter har blant annet godkjent indikasjon for akutte migreneanfall, mens diklofenaknatrium enterotablett er indisert ved tilstander som revmatoid artritt (2a, 2b).

Den farmakologiske virkningen av diklofenakkalium og diklofenaknatrium er i prinsippet lik (2). Diklofenakkalium hevdes å løses opp raskere, og dermed absorberes raskere, enn natriumsaltet og anbefales for behandlinger som trenger rasktinnsettende virkning (3-5).

Vi har ikke funnet studier som har sett på hvor stor grad saltformen spiller inn på tiden før Cmax for diklofenakkalium tabletter og diklofenaknatrium enterotablett, eller om formuleringen (tablett eller enterotablett) er hovedårsak til forskjellen i tiden før Cmax.

Effekt
I en Cochrane kunnskapsoppsummering vurderte forfatterne den smertestillende effekten og bivirkninger av engangsdose diklofenak for moderat til alvorlig postoperativ smerte. Forfatterne oppgir at hovedmengden av dokumentasjon for diklofenakkalium 50 mg (7 studier, placebokontrollert) tilsa at 2,1 pasienter må behandles (number needed to treat, NNT) for å oppnå minst 50% av maksimal smertelindring hos én pasient (95 % konfidensintervall (KI) 1,9-2,5) (evidens med høy kvalitet). Hurtigvirkende formuleringer (oppløsninger, dispergerbare og softgel-formuleringer) hadde en lignende effekt ved 50 mg dose, med NNT på 2,4 (95% KI 2,0-3,0). Basert på et lavt antall studier ga diklofenaknatrium mindre effekt, med NNT på 6,6 (95% KI 4,1-17) for 50 mg dose (1).

Forfatterne oppgir at den høye NNT for diklofenaknatrium enterotablett sannsynligvis gjenspeiler at legemidlet har langsommere absorpsjon sammenlignet med diklofenakkalium, eller diklofenakkaliums hurtigvirkende formulering. Forfatterne konkluderer med at diklofenakkalium gir god smertelindring ved doser på 25 mg, 50 mg og 100 mg. Effekten angis å øke med økende dosering. Det oppgis videre at diklofenaknatrium har begrenset effekt og sannsynligvis ikke bør brukes ved akutte smerter (1).

Valg av NSAID
Alle NSAIDs gir økt risiko for alvorlige og potensielt dødelige bivirkninger i nyre, hjerte/kar og mage/tarm, også hos pasienter uten kjente risikofaktorer. RELIS har tidligere anbefalt å unngå selektive COX-2-hemmere og diklofenak, og heller bruke naproksen i kortest mulig tid, eventuelt under dekke av en protonpumpehemmer (PPI). Eldre og de med kardiovaskulær risiko, nedsatt nyrefunksjon og de som bruker ACE-hemmere, AII-blokkere og diuretika er spesielt utsatt, og bør unngå NSAIDs peroralt (6-8). Etter oppdatert søk består denne anbefalingen.

Oppsummering
Diklofenak er tilgjengelig i to forskjellige salter, diklofenakkalium og diklofenaknatrium. Diklofenakkalium hevdes å løses opp raskere, og dermed absorberes raskere, enn natriumsaltet og anbefales for behandlinger som trenger raskt innsettende virkning. I tillegg finnes diklofenakkalium og diklofenaknatrium i forskjellige formuleringer. Diklofenakkalium (Cataflam, Dicuno, Ignorin) finnes som vanlige tabletter og løser seg raskt opp i ventrikkelen. Slike preparater kan benyttes ved akutte smertetilstander som for eksempel migreneanfall. Diklofenaknatrium (Voltaren, Modifenac) finnes som enterotabletter eller kapsler med modifisert frisetting og løser seg først i duodenum. Absorpsjonen er dermed forsinket, noe som kan være mindre hensiktsmessig når det ønskes en rask innsettende effekt som ved migrene.

Sammenlignet med diklofenaknatrium kan den relativt raskere innsettende effekten av diklofenakkalium tilskrives både formulering og saltform.

Alle NSAIDs gir økt risiko for alvorlige og potensielt dødelige bivirkninger i nyre, hjerte/kar og mage/tarm, også hos pasienter uten kjente risikofaktorer. Det anbefales å unngå selektive cox-2-hemmere og diklofenak, og heller bruke naproksen, i kortest mulig tid, eventuelt sammen med en PPI.

Referenser:
  1. Derry S, Wiffen PJ. Single dose oral diclofenac for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015 7; 2015(7): CD004768.
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Voltaren b) Cataflam. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 6. oktober 2022).
  3. RELIS database 2019; spm.nr. 11161, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  4. Chuasuwan B, Binjesoh V et al. Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: diclofenac sodium and diclofenac potassium. J Pharm Sci. 2009; 98(4): 1206-19.
  5. Altman, R., Bosch, B. et al. Advances in NSAID development: evolution of diclofenac products using pharmaceutical technology. Drugs 2015: 75; 859–877 (2015).
  6. RELIS database 2018; spm.nr. 7205, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  7. Kunnskapsbaserte oppdateringsvisitter (KUPP). Riktigere bruk av NSAIDs (brosjyre). https://legemidler.no/ (Publisert: februar 2015).
  8. Roland PDH. NSAIDs: «Det er fali’ det!». Utposten 2015; 44(1): 52-3.