Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kolesterolbehandling og graviditet



Fråga: Kvinne som forsøker å bli gravid har nylig fått forskrevet atorvastatin. I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til atorvastatin og en tidligere RELIS-utredning står det at atorvastatin er kontraindisert ved graviditet (1, 2). Hvilke alternativer til kolesterolsenkende anbefales?

Svar: Kolesterol og andre produkter fra kolesterolsyntesen er viktige for utvikling i fosterlivet og i nyfødtperioden. Kolesterol er en essensiell del av cellemembraner og inngår blant annet i syntesen av steroidhormoner, galle og vitamin D samt utviklingen av sentralnervesystemet. Samlet gir dette teoretisk bekymring for teratogene effekter for alle legemidler som hemmer endogen kolesterolproduksjon (3-5).

I en RELIS artikkel fra 2014 ble det konkludert med at risiko for skadelige effekter på fosteret eller barn som ammes ikke kan utelukkes og lipidsenkende midler anbefales seponert i forbindelse med graviditet og amming. Unntaket er resiner som ikke absorberes systemisk og som dermed ikke direkte kan påvirke fosteret eller diende barn (3).

Denne konklusjonen er i tråd meg gjeldende retningslinjer. Statiner er i henhold til både SPC, norske og europeiske retningslinjer kontraindisert i svangerskapet og ved amming (1, 4, 6-10). En europeisk retningslinje for behandling av dyslipidemi slår fast at ingen lipidsenkende legemidler skal brukes under graviditet eller amming på grunn av at sikkerhetsdokumentasjon mangler. De åpner likevel opp for at resiner kan vurderes (8).

Food and Drug Administration (FDA) fjernet i 2021 kontraindisert under graviditet for statiner. Dette som følge av motstridende data hvorvidt det er økt risiko for medfødte misdannelses ved eksponering av statiner i første trimester. Bakgrunnen for denne endringen er at statiner kan forebygge alvorlige eller potensielt dødelige hendelser hos en liten gruppe gravide pasienter med svært høy risiko, og at kontraindikasjon for statin-behandling hos alle gravide kvinner følgelig ikke er hensiktsmessig (11).

FDA åpner opp for at helsepersonell og pasienter skal kunne ta individuelle avgjørelser om nytte og risiko, spesielt for de med svært høy risiko for hjerteinfarkt eller hjerneslag, inkludert pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi og de som tidligere har hatt hjerteinfarkt eller hjerneslag. De anbefaler likevel å seponere statiner hos pasienter som planlegger å bli gravide og gjenoppta statin-behandling etter fødsel/avslutning av amming (6, 11). Lewek og medforfattere konkluderer med at statin-behandling kan være et terapeutiske alternativet hos pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi, spesielt med alvorlig familiær hyperkolesterolemi, og de med svært høy/ekstremt høy kardiovaskulær sykdomsrisiko eller historie med akutte koronare syndromer eller slag (12).

Det foreligger fremdeles lite eller begrensede data vedrørende bruk av lipidsenkende legemidler under graviditet. For statiner har enkelte kasuistikker reist mistanke om teratogen effekt og utfall som for tidlig fødsel, mens andre mindre studier ikke har kunnet bekrefte dette. Per nå finnes det ikke sikre data som tilsier at det foreligger økt risiko for misdannelser knyttet til bruk av statiner under graviditet (4, 12, 13). Resultater fra flere metaanalyser tyder på at statiner ikke kan anses som teratogene (3, 12-14). Foreløpig er det heller ingen konklusive data for økt risiko for andre uheldige svangerskapsutfall etter statineksponering, men tilgjengelig dokumentasjon er begrenset, motstridende og sannsynlig konfundert av underliggende sykdom. Høyere forekomst av prematur fødsel er påvist hos kvinner som behandles med statiner, men ingen årsakssammenheng er påvist. Data knyttet til risiko for spontanabort er motstridende, og nevroutvikling hos avkommet er ikke undersøkt. Dokumentasjonen er derfor utilstrekkelig til å utelukke enhver risiko for misdannelser eller andre uheldige effekter i svangerskapet ved bruk av statiner under graviditet (4, 14).

Andre behandlingsalternativer
Diett og fysisk aktivitet
Før man vurderer farmakologisk behandling, bør adferdsintervensjon iverksettes hos gravide pasienter med dyslipidemi. Dette inkluderer blant annet sunt kosthold og fysisk aktivitet.

Resiner
Resinene kolestyramin og kolesevelam er ikke kontraindisert under graviditet ifølge SPC, men også her er det angitt forsiktighetsregler knyttet til bruk hos fertile kvinner og under graviditet (1b, 1c).

Resiner binder til gallesyrer i tarmen og danner et kompleks som ikke absorberes, men skilles ut med fæces. Fosterets kolesterolnivåer vil derfor ikke kunne påvirkes direkte og flere kilder angir at resinene kan brukes under graviditet (3). Resiner ser ut til å være de tryggeste lipidsenkende legemidlene, og anbefales derfor til gravide kvinner med dyslipidemi og behov for behandling. Dokumentasjon på bruk av resiner under første trimester synes å være noe begrenset. Resiner har først og fremst vært brukt av gravide i forbindelse med kløe på grunn av svangerskapsassosiert kolestase, som er vanligst i senere del av svangerskapet (3, 8, 12, 13).

Etterlevelsen av behandlingen med resiner påvirkes gjerne av bivirkningsprofilen, som inkluderer forstoppelse, magesmerter, tap av appetitt, dårlig fordøyelse, oppblåsthet, oppkast og halsbrann. Langvarig bruk av resiner kan føre til nedsatt opptak av fettløselige vitaminer og profylakse med fettløselige vitaminer bør derfor vurderes ved langvarig behandling under svangerskap (3, 12).

Omega-3
Omega-3-fettsyrer, som normalt tilskudd (1-2 gram daglig) kan trygt brukes under graviditet (12, 15).

Fibrater, ezetimib eller nikotinsyre
Hverken fibrater, ezetimib eller nikotinsyre er anbefalt i svangerskapet på grunn av utilstrekkelige humane data (9, 12, 15).

PCSK9-hemmere, inklisiran, lomitapid og volanesorsen
PCSK9-hemmere, inklisiran, lomitapid eller volanesorsen, er per nå ikke aktuelle behandlingsalternativer hos gravide, da dokumentasjon på bruk hos gravide mangler (12, 15).

Nytte og risiko
Utvikling av aterosklerose er en kronisk prosess, og opphør i behandling i forbindelse med graviditet og amming er ansett som akseptabelt med tanke på langtidsrisikoen. Spesiallitteratur og retningslinjer vurderer per i dag derfor risikoen av systemisk virkende lipidsenkede behandling som større enn nytten og anbefaler seponering av slike legemidler i forbindelse med graviditet (3, 4, 8, 14). I følge veileder i fødselshjelp anbefales det at gravide med moderat og alvorlig hjerte-, karsykdom følges opp av tverrfaglig team bestående av kardiolog, gynekolog, anestesiolog samt øvrige relevante spesialiteter (10). Vi vet ikke indikasjonen for bruk av atorvastatin i det aktuelle tilfellet, men underliggende sykdom og en individuell vurdering av pasientens risiko for kardiovaskulære hendelser vil påvirke hvordan nytte-risiko balansen oppfattes.

VURDERING
Statiner er i henhold til både SPC, norske og europeiske retningslinjer kontraindisert i svangerskapet og ved amming. Amerikanske anbefalinger åpner for at statinbehandling kan være riktig for enkelte pasienter med høy kardiovaskulær risiko. Resiner kan være et mulig behandlingsalternativ, men også for disse legemidlene må en grundig nytte risiko vurdering gjøres.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Lipitor. b) Questran. c) Cholestagel. https://www.legemiddelsok.no/
  2. RELIS database 2021; spm.nr. 8542, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  3. Bakkebø T. Lipidsenkende midler ved graviditet og amming. https://relis.no/ (Publisert 2. mai 2014).
  4. UKtis (UK teratology information service). Statins in pregnancy. Version 2. https://www.toxbase.org/ (Sist oppdatert: mars 2017).
  5. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation (online). Atorvastatin. In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 14. Oktober 2022).
  6. Seely EW, Powe CE. Pregestational (preexisting) diabetes: Preconception counseling, evaluation, and management. Version 61.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 26. Mai 2022).
  7. Rosenson RS. Statins: Actions, side effects, and administration. Version 88.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. oktober 2022).
  8. François Mach, Colin Baigent et al, ESC Scientific Document Group, 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS), European Heart Journal 2020; 41: 111–188.
  9. Regitz-Zagrosek V, Roos-Hesselink JW et al; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2018; 39: 3165-3241.
  10. Norsk gynekologisk forening. Veileder i fødselshjelp 2020. http://www.legeforeningen.no/ (Publisert: februar 2020).
  11. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication. https://www.fda.gov/media/150774/download (Publisert: 20. juli 2021)
  12. Lewek J, Banach M. Dyslipidemia Management in Pregnancy: Why Is It not Covered in the Guidelines? Curr Atheroscler Rep 20222: 547-556.
  13. Källén K, Winbladh B. Janusmed fosterpåverkan. a) Atorvastatin. b) Kolesevelam. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedfosterpaverkan/
  14. Vahedian-Azimi A, Makvandi S et al. Fetal toxicity associated with statins: A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2021; 327: 59-67.
  15. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Graviditet og legemidler. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. mai 2019).