Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Drotaverin, virkningsmekanisme og godkjenning



Fråga: Legemidlet drotaverin hydroklorid (NO-SPA) 40 mg mot spasmer/kramper er reseptfritt i blant annet Polen, men det fins lite informasjon om bruk i Norge. Ligner legemidlet på for eksempel butylskopolamin (Buscopan) i virkningsmekanisme? Arytmier er en bivirkning av legemidlet. Er det en grunn til at legemidlet ikke brukes i Norge?

Sammanfattning: Drotaverin og butylskopolamin har ulik virkningsmekanisme. Begge legemidlene er spasmolytikum, men butylskopolamin har i motsetning til drotaverin i tillegg en antikolinerg effekt. Ut i fra tilgjengelig informasjon kan vi ikke bekrefte eller avkrefte at arytmi er en kjent bivirkning av drotaverin. Vi har ikke funnet informasjon om hvorfor legemidlet ikke er godkjent i Norge.

Svar: Drotaverin
Legemiddeloppslagsverket Martindale angir at drotaverin brukes som et krampestillende legemiddel, spasmolytikum, i behandlingen av gastrointestinale spasmer og spasmer i galleveier og urinveier. Legemidlet gis peroralt, i doser på 120-240 mg daglig fordelt på flere doser, eller ved intramuskulær eller intravenøs injeksjon (1).

Drotaverin er en fosfodiesterase 4-hemmer, og strukturelt relatert til papaverin, men drotaverin har mer potent spasmolytisk aktivitet. Enzymet fosfodiesterase 4 er ansvarlig for degenerering av syklisk adenosin monofosfat (cAMP). Hemming av fosfodiesterase 4 fører til økte nivåer av cAMP, som leder til relaksering av glatt muskulatur. Legemidlet har mild kalsiumkanalblokkerende effekt, ingen antikolinerg effekt og virker direkte på glatte muskelceller, og hemmer dermed spasmer (2-4).

I flere land administreres spasmolytika under fødsel, som for eksempel i India hvor drotaverin brukes for å redusere smerte og varighet av fødsel (2, 5). En systematisk oversiktsartikkel som så på 17 studier på bruk av spasmolytika (inkludert drotaverin hydroklorid) under fødsel, fant kun evidens av lav kvalitet for at spasmolytika reduserer varighet av første del av fødselen, evidens av veldig lav kvalitet for reduksjon av total varighet av fødsel og evidens av moderat kvalitet for at spasmolytika ikke påvirker frekvensen av normale fødsler med hodet først (2).

Drotaverin er ikke godkjent som legemiddel av det europeiske legemiddelverket (EMA) gjennom sentral prosedyre (6). Alle nye og innovative legemidler skal vurderes i sentral prosedyre og får da markedsføringstillatelse i alle EU/EØS-land, inkludert i Norge, og kun et fåtall legemidler godkjennes på nasjonalt nivå i Norge. Noen legemidler blir godkjent gjennom desentralisert prosedyre, hvor legemidlet får markedsføringstillatelse i to eller flere land (7). Produkter med innhold av drotaverin er i Europa kun godkjent som legemiddel i Polen, Ukraina, Russland og Ungarn. NO-SPA er ett av mange godkjente preparater, med innhold av drotaverin, i disse tre landene og er også på markedet i noen andre land utenfor Europa (1). Vi har ikke funnet informasjon om hvorfor drotaverin ikke er godkjent gjennom sentral prosedyre i Europa, og om legemidlet i det hele tatt er vurdert av EMA, på nettsidene til EMA (6).

Vi har ved søk ikke funnet godkjente preparatomtaler for drotaverin på norsk/engelsk for å se hvilke bivirkninger som er angitt som kjente, basert på kliniske studier som ligger til grunn for godkjenningen eller basert på legemiddelovervåkning etter markedsføring. Ved søk i medisinsk litteratur har vi funnet noe informasjon om bivirkninger av drotaverin, men ikke informasjon om at arytmi er en kjent bivirkning av legemidlet. Monografidatabasen Micromedex har ikke en monografi for drotaverin.

En retrospektiv observasjonsstudie, basert på spørreskjema til pasienter og forskrivere i Polen, har sett på behandlingseffekt av selvmedisinering med drotaverin ved vanlige gastrointestinale symptomer. Artikkelen refererer til kliniske studier som har sett på sikkerhet av drotaverin hos pasienter med tilbakevendende magesmerter, gastritt, irritabel tarm, menstruasjonssmerter eller nyrekolikk. Ingen av disse studiene angir arytmi som en rapportert bivirkning (8).

Butylskopolamin
Butylskopolamin (Buscopan) injeksjonsvæske har indikasjon spasmer og motilitetsforstyrrelser i mage-tarmkanalen, spasmer og dyskinesier i galleveiene, spasmer i urinveiene og krampetilstander i de kvinnelige genitalia (9).

Butylskopolamin er både spasmolytikum og antikolinergikum. Den spasmolytiske effekt av butylskopolamin skyldes blokkering av parasympatiske ganglier i magetarmkanalen, galleveier og urogenitalsystemet. Som kvartært ammoniumderivat går butylskopolaminbromid ikke over i sentralnervesystemet, og antikolinerge bivirkninger i sentralnervesystemet forekommer derfor ikke. Perifer antikolinerg effekt skyldes en blokkerende effekt på viscerale ganglier i tillegg til anti-muskarin aktivitet (9).

Referenser:
  1. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Drotaverine. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 29. november 2022).
  2. Rohwer AC et al. T. Antispasmodics for labour. Cochrane Database Syst Rev 2013.
  3. PubChem. National Center for Biotechnology Information. Drotaverien. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Drotaverine (Søk: 29. november 2022).
  4. Drugbank Online (Canada). Drotaverine. https://go.drugbank.com/drugs/DB06751 (Sist oppdater 3. februar 2022).
  5. Funai, E et al. Labor and delivery: Management of the normal first stage. Version 211. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. september 2022).
  6. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en. (Søk: 29. november 2022).
  7. Statens legemiddelverk. Prosedyrer for godkjenning av legemidler. https://legemiddelverket.no/godkjenning/godkjenning-av-legemidler (Søk: 29. november 2022).
  8. Eder P et al. Self-Medication with Drotaverine among Patients with Common Abdominal Symptoms and Treatment Efficacy from the Perspectives of Patients and General Practitioners-An Observational, Retrospective, Cross-Sectional Study Using Real-World Data. J Clin Med 2022; 11 (11): 3156..
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Buscopan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 1. januar 2022).