Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bivirkninger av lis- og deksamfetamin, interaksjon og langtidsbruk



Fråga: En mann i 30-årene med diagnosen ADHD har i et par år brukt lisdeksamfetamin (Aduvanz), med deksamfetamin (Attentin) som tilleggsmedisin. Etter oppstart med lisdeksamfetamin var det en positiv utvikling med god funksjon. Halvannet år etter oppstart endret pasientens atferd seg drastisk og brått, og det beskrives en atferd som ligner mani, psykose med vrangforestillinger og etter hvert paranoide trekk og til sist alvorlig depresjon med tilbaketrekking, dårlig matlyst og vekttap. Pasienten er ikke mottakelig for rasjonelle samtaler. Kan langtidsbruk av lisdeksamfetamin være bakenforliggende årsak til plutselig mani med påfølgende depresjon? Hva finnes av dokumentasjon på langtidsbruk av lisdeksamfetamin, og langtidsbruk av lisdeksamfetamin i kombinasjon med deksamfetamin?

Sammanfattning: Vi har kun funnet en registerstudie og ingen randomiserte kontrollerte studier som har undersøkt om risikoen for å utvikle psykose eller plutselig mani med påfølgende depresjon øker ved langvarig bruk av lisdeksamfetamin og deksamfetamin mot ADHD hos voksne. Depresjon og mani er i preparatomtalen angitt som kjente, mindre vanlige bivirkninger ved bruk av lisdeksamfetamin, mens det for psykose angis at bruk av lisdeksamfetamin kan utløse eller forverre symptomene. Psykose er rapportert hos personer som misbruker eller tar for store mengder sentralstimulerende medisiner og kan være en indikasjon på at et sentralstimulerende middel blir misbrukt.Når det oppstår slike symptomer, og andre årsaker er utelukket, bør seponering av behandlingen med lisdeksamfetamin vurderes.

Svar: Bivirkningsdiagnostikk
Bivirkningsdiagnostikk krever en fullstendig legemiddelanamnese som bør omfatte alle legemidler (også kosttilskudd og plantebaserte legemidler), doser, eksponeringstid, tidligere reaksjoner og tidsrelasjon mellom bruk og symptomdebut, samt utfall av seponering (1). I tillegg bør andre mulige årsaker og differensialdiagnoser utelukkes. Legemiddelbivirkning som årsak er en eksklusjonsdiagnose.

Tidsrelasjonen mellom oppstart av et legemiddel og symptomdebut er viktig for å vurdere om det er plausibelt at det er en sammenheng. Sannsynligheten for en årsakssammenheng mellom legemiddel og symptomer øker hvis symptomene oppstår eller forverres når likevektskonsentrasjonen er oppnådd for legemidlet eller når likevektskonsentrasjonen igjen er oppnådd etter at dosen er økt. Sannsynligheten for en årsakssammenheng øker også dersom symptomene bedres eller forsvinner ved reduksjon i dose eller ved seponering (2). Men legemiddelbivirkninger kan også oppstå som følge av langvarig bruk. Slike bivirkninger er relatert til dose og varighet og kan komme gradvis og øke med vedvarende bruk (1).

Forutsigbare bivirkninger utgjør omtrent 80% av alle bivirkningene av legemidler. De er i hovedsak doseavhengige og kan forklares ut fra legemidlets virkemekanisme. De er oftest vanlige og kjente ved godkjenningstidspunktet for legemidlet da de som regel er avdekket under de kliniske utprøvingene som ligger til grunn for godkjenning av legemidlet. Fordi de fleste av disse bivirkningene er doserelaterte, kan de ofte håndteres med dosejustering (1).

Psykiatriske bivirkninger
Det er kjent at lisdeksamfetamin kan gi en rekke psykiatriske bivirkninger (3-5). I den norske godkjente preparatomtalen (SPC) til lisdeksamfetamin er uro, angst er angitt som kjente, vanlige bivirkninger (<10%), mens depresjon og mani er angitt som kjente, mindre vanlige bivirkninger (<1%) (3).

Nyoppstått psykose eller mani og forverring av psykotiske eller maniske symptomer, som for eksempel vrangforestillinger og hallusinasjoner, kan forårsakes av sentralstimulerende legemidler i vanlige doser. Dersom det oppstår slike symptomer, bør det vurderes om stimulerende legemidler kan være en mulig årsak, og om seponering av behandlingen kan være nødvendig (3).

Vi har ikke funnet noen studier som har undersøkt om risikoen for å utvikle psykose og/eller mani med påfølgende depresjon øker ved langvarig bruk av lisdeksamfetamin og deksamfetamin hos voksne pasienter med ADHD. I en registerstudie av kommersielle forsikringskravdata som inkluderte 221 846 pasienter i alderen 13 til 25 år fant man en høyere risiko for psykose hos de som fikk et amfetaminprodukt sammenlignet med metylfenidat (5). Det er en plausibel farmakologisk forklaring på at sentralstimulerende legemidler kan gi psykose, og økt dopaminkonsentrasjon og påfølgende glutamat dysregulering har vært assosiert med utvikling av psykotiske symptomer (5, 6).

Ifølge UpToDate kan den første psykotiske episoden komme lenge etter oppstart av behandling. I studien referert til over var gjennomsnittlig tid fra amfetamin/metylfenidat ble forskrevet til første symptom 128 dager (IQR: 33-333 dager) (5).

Komorbiditet og flere andre faktorer kan gjøre enkelte pasienter mer sårbare for å utvikle enkelte bivirkninger enn andre. Pasienter med samtidig bipolar lidelse, eller hos pasienter med samtidige depressive symptomer bør følges spesielt tett ved forskrivning av sentralstimulerende mot ADHD (3, 5). Bruk av stimulerende legemidler kan forverre symptomer på atferdsforstyrrelser og tankeforstyrrelser hos pasienter med underliggende psykotiske lidelser (1). Det er likevel ingen klar konsensus hvor vidt bruk av sentralstimulerende legemidler øker risikoen for psykose (6).

Langtidsbruk
Farmakologisk behandling av ADHD kan være nødvendig i lange perioder. Legen som velger å gi behandling med lisdeksamfetamin i lengre perioder (over 12 måneder) bør revurdere nytten av behandlingen minst én gang i året, og overveie prøveperioder uten behandling for å vurdere hvordan pasienten fungerer uten farmakologisk behandling (7).

Det er generelt mangel på kontrollerte langtidsstudier av behandling med sentralstimulerende legemiddel mot ADHD, spesielt hos voksne. I noen tilfeller er legemiddelfrie dager i helger eller ferier nyttige, men dette er ikke godt dokumentert (8). Ved usikker effekt under pågående behandling anbefales det i norske retningslinjer en pause i behandlingen (7). Lengden på en slik pause må bestemmes ut fra type legemiddel og hvor raskt eventuell forverring registreres. Sammen med pasienten/pårørende bør det alltid etter en avtalt pause foretas en ny vurdering av videre behandling (7). Det er viktig med tett oppfølging av pasienten for å sikre best mulig individualisert behandling.

Utelukke rusbruk
Ikke-terapeutiske effekter som eufori eller forhøyet stemningsleie kan føre til misbruk av legemidler. Psykose er rapportert hos personer som misbruker eller tar for store mengder sentralstimulerende medisiner og kan være en indikasjon på at et sentralstimulerende middel blir misbrukt. I tillegg kan psykose utløses hos individer med en sårbarhet for psykose. Ellers ser psykose ut til å være sjeldent hos voksne med ADHD som får stimulerende behandling (8).

Serumkonsentrasjonsmålinger
Lisdeksamfetamin har ikke et etablert terapeutisk område, men bruk av serumkonsentrasjonsbestemmelser kan likevel være et nyttig hjelpemiddel for å vurdere riktig dosering og utelukke dårlig etterlevelse. Ved vesentlig høyere serumkonsentrasjoner enn det en forventet ut fra administrert dose bør det undersøkes hvorvidt pasienten tar legemidlet om forskrevet eller om det kan være andre årsaker til de høye serumkonsentrasjonene.

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. G5 Bivirkninger og legemiddelovervåking. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 25. oktober 2017).
  2. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000; 356 (9237): 1255-9.
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aduvanz. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 10. Juni 2022).
  4. Micromedex® 2.0 (online). Lisdexamfetamine (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. november 2022).
  5. Lexicomp in UpToDate. Lisdexamfetamine: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 8. desember 2022).
  6. Hollis C, Chen Q et al. Methylphenidate and the risk of psychosis in adolescents and young adults: a population-based cohort study. Lancet Psychiatry 2019; 6: 651-658.
  7. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje. ADHD. http://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/ (Sist oppdatert: 4. mai 2022).
  8. Brent D, Bukstein O et al. Management of attention deficit hyperactivity disorder in adults. Version 18.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 2. desember 2022).