Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Valg av legemiddel og dosering ved søvnvansker etter hodeskade



Fråga: Hva sier litteraturen om behandling av søvnvansker etter hodeskade, som for eksempel hjerneslag eller traumatisk hjerneskade? På avdeling for fysikalsk medisin brukes melatonin, mirtazapin, mianserin, kvetiapin, benzodiazepin og antihistamin. Mye av denne legemiddelbehandlingen er utenfor godkjent indikasjon, og vi lurer derfor på om det er litteratur som kan hjelpe i vurderingen av valg av sederende legemiddel og dosering til disse pasientene?

Sammanfattning: Det foreligger lite forskning på sikkerhet og effekt av legemiddelbehandling for søvnforstyrrelser hos pasienter med traumatisk hjerneskade eller hjerneslag. For all farmakoterapi for insomni bør det for disse pasientene behandles med laveste effektive dose og i kortest mulig tid.

Ikke-farmakologisk behandling er førstelinjebehandling av søvnforstyrrelser ved TH. Farmakologisk behandling og adferdsmessige tilnærminger for insomni hos pasienter med TH er lik som for den generelle befolkningen. Bruk av legemidler med antikolinerg effekt og benzodiazepiner bør fortrinnsvis unngås på grunn av risiko for blant annet kognitiv påvirkning.

For hjerneslagpasienter er kognitiv atferdsterapi for insomni den anbefalte førstelinjebehandlingen, spesielt for kronisk insomni og langvarig behandling. Farmakologisk behandling bør kun brukes i akuttfase, for kortsiktig intervensjon og i tilfeller der CBTi ikke er effektiv eller mulig. Benzodiazepiner anbefales ikke til denne pasientgruppen. Kvetiapin skal brukes med forsiktighet hos pasienter med risikofaktorer for hjerneslag.

Det bør fokuseres på andre komorbiditet hos pasientene ved valg av behandling, og på å bedre faktorer som kan bidra til søvnforstyrrelsen. Vi har ikke funnet medisinsk litteratur som omtaler annen dosering av sederende legemidler for pasienter med hjerneslag eller traumatisk hjerneskade, enn for den generelle befolkningen.

Svar: Vi har ikke funnet medisinsk litteratur som tar for seg hodeskader generelt og legemiddelbehandling ved søvnvansker, og bruker derfor her traumatisk hjerneskade (TH) og hjerneslag (HS) som eksempler. Svaret er basert på søvnforstyrrelser generelt, og søvnløshet (insomni) spesielt siden insomni er mest frekvent og mest omtalt i gjennomgått medisinsk litteratur.

Traumatisk hjerneskade
Søvnforstyrrelser, som for eksempel søvnløshet (insomni), økt søvnbehov (hypersomni) eller økt søvnighet på dagtid (pleiosomni), er blant de mest prevalente og vedvarende følgene av TH. Insomni er rapportert hos 30-60% av pasientene med TH, og hos 50% i den kroniske fasen. Eksempler på mer sjeldne søvnforstyrrelser hos pasienter med TH er døgnrytmeforstyrrelser, unormale bevegelser/adferd under søvn (parasomni) og søvnrelaterte pusteforstyrrelser (1, 2).

Komorbiditet ved TH, som depresjon, angst, posttraumatisk stresslidelse og kroniske smerter, kan forårsake eller forverre søvnforstyrrelser. Behandlingen av søvnforstyrrelser vil variere i henhold til det dominerende symptomet eller den spesifikke søvnforstyrrelsen, samt relevante komorbiditet (1). Ikke-farmakologisk behandling er førstelinjebehandling av søvnforstyrrelser ved TH (1-3).

Det er fortsatt lite forskning på sikkerhet og effekt av legemiddelbehandling for søvnforstyrrelser hos pasienter med TH (1, 2). Klinikere må derfor ofte forholde seg til evidens fra studier på andre pasientpopulasjoner, for eksempel pasienter med primær insomni, og ta utgangspunkt i anbefalt behandling for disse populasjonene (2, 4, 5).

UpToDate angir at farmakologisk behandling og adferdsmessige tilnærminger for insomni hos pasienter med TH er generelt lik som for den generelle befolkningen. Kognitiv atferdsterapi for insomni (CBTi) og akupunktur er de best studerte behandlingsmåtene for insomni hos pasienter med TH. En systematisk gjennomgang av ti studier på atferdsintervensjoner for å forbedre søvn ved TH fant evidens for å støtte CBTi og søvnhygienerelaterte intervensjoner, alene eller i kombinasjon med andre behandlinger (1).

For all farmakoterapi for insomni bør pasientene behandles med laveste effektive dose og i kortest mulig tid. Begrensede data på pasienter med TH tyder på at benzodiazepiner og benzodiazepinlignende hypnotika (z-hypnotika, som zopiklon og zolpidem) er like effektive. For melatonin er det manglende evidens for effekt av klinisk betydning for insomni hos voksne med TH. En studie på barn med vedvarende symptomer etter hjernerystelse fant at 3 mg og 10 mg melatonin økte søvnvarigheten, og den høyeste dosen forbedret søvneffektiviteten (1).

På grunn av manglende studier er det lite kunnskap om bivirkningstoleransen ved legemiddelbruk hos pasienter med TH, og man bør derfor starte med lave doser og titrere opp sakte for å monitorere eventuelle bivirkninger (3). Spesiell forsiktighet må utvises ved medikamentell behandling av søvnforstyrrelser hos pasienter med TH, for å unngå forverring av blant annet kognitive svikt, tretthet, svimmelhet, motoriske begrensninger, redusert epileptisk terskel og risiko for narkotikamisbruk (2).

Flere studier har funnet en sammenheng mellom benzodiazepinbruk og kognitiv svikt i nevrologisk intakte populasjoner (3). Spesielt hensyn bør tas hos pasienter med TH, fordi de kan ha økt risiko for bivirkninger fra benzodiazepiner/z-hypnotika (1). Disse legemidlene kan ha korttids- og langtidsbivirkninger på kognisjon, og spesielt hos pasienter med allerede kognitiv svikt. Benzodiazepiner kan potensielt svekke nevrologisk bedring på lang sikt hos disse pasientene (2, 3).

Antikolinerge legemidler er vist å kunne føre til kognitiv svikt og delirium i neurologisk intakte populasjoner. Behandling med legemidler med antikolinerge virkning, som kvetiapin, trisykliske antidepressiva (TCA) og førstegenerasjons antihistaminer, kan være uheldig for pasienter med TH. Det bør derfor også utvises forsiktighet med antikolinerge legemidler med antikolinerg virkning hos pasienter med TH (3, 6). Kvetiapin har antikolinerg virkning (7), mens mianserin og mirtazapin har liten antikolinerg virkning (6). En annen grunn til å utvise forsiktighet med bruk av TCA er at de kan redusere krampeterskelen (3).

Hjerneslag
Søvnforstyrrelser er vanlig hos hjerneslagpasienter og kan både være en risikofaktor for hjerneslag (HS) og en konsekvens av HS. I tillegg kan søvnforstyrrelser spille en rolle i rehabilitering og prognose etter HS (8, 9). Søvnrelaterte pusteforstyrrelser, som obstruktiv søvnapné, er en uavhengig risikofaktor for HS og har en negativ effekt på rehabilitering etter HS. Kort og lang søvntid og andre søvnforstyrrelser, som insomni og døgnrytmeforstyrrelser, kan også øke risiko for HS og påvirke utfallet (8).

Opp mot 50-60 % av hjerneslagpasienter har rapportert om insomni i løpet av de første tre månedene etter HS, med ulike andeler i ulike studier. Kun omtrent en tredjedel av disse opplevde insomni for første gang (8, 9). Kun i sjeldne tilfeller forårsakes insomni av hjernelesjoner, og miljøfaktorer, legemidler, stress og depresjon er sterkere risikofaktorer for insomni etter HS (8). Hjerneslagpasienter med insomni bør unngå støy og lys for å bedre søvn (9).

Det er generelt få studier på behandling av søvnforstyrrelser hos slagpasienter, og påvirkning av behandling mot insomni på nevrologisk rehabilitering og hjerneslagrisiko er ikke tilstrekkelig studert (8, 9).

CBTi er den anbefalte førstelinjebehandlingen for insomni hos slagpasienter, spesielt ved kronisk insomni og behov for langvarig behandling. Kun noen få studier, og på få pasienter, har sett på CBTi hos denne pasientgruppen. I studiene ble det sett redusert fatigue og depresjon, og forbedring av søvnkvalitet på kort sikt (8, 9).

Farmakologisk behandling bør kun brukes for kortsiktig intervensjon og i tilfeller der CBTi ikke er effektiv eller mulig (8). Det er også kun få studier på farmakologisk behandling av insomni etter HS. Benzodiazepiner anbefales ikke som behandling av insomni hos denne pasientgruppen siden de blant annet kan forverre pusterelaterte søvnforstyrrelser og føre til at motoriske problemer kommer tilbake (9). Resultater fra studier på zolpidem er motstridende, og resultatene varierer fra studier som tyder på nevrobeskyttende effekt i akuttfasen og bedre prognose, til studier som viser negative effekter i den kroniske fasen og mulig økt risiko for iskemisk HS ved høyere doser. Det er behov for flere studier som ser på nytte-risiko før z-hypnotika brukes til behandling av insomni etter HS. Resultater fra én studie tyder på at mianserin kan være effektiv i behandling av insomni etter HS (8, 9).

I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til kvetiapin angis det at legemidlet skal brukes med forsiktighet hos pasienter med risikofaktorer for HS. Randomiserte placebokontrollerte studier på demenspopulasjoner har for enkelte atypiske antipsykotika vist omtrent tre ganger økt risiko for cerebrovaskulære uønskede medisinske hendelser. Mekanismen bak denne økte risikoen er ikke kjent. En økt risiko kan derfor ikke utelukkes for andre antipsykotika eller andre pasientpopulasjoner (10).

Det er ikke kjent at øvrige legemidlene som nevnes i spørsmålet, som melatonin, mirtazapin, mianserin og antihistamin, gir økt blødningsrisiko eller av andre grunner bør brukes med særskilt forsiktighet med tanke på HS.

Dosering
Vi har ikke funnet medisinsk litteratur som omtaler annen dosering av sederende legemidler hos pasienter med TH eller HS, enn for den generelle befolkningen.

Behandling med melatonin, mirtazapin, mianserin, kvetiapin, benzodiazepin og antihistamin ved søvnvansker etter hodeskade er i de fleste tilfeller utenfor godkjent indikasjon for legemidlet, og behandlende lege påtar seg et særskilt ansvar ved slik "off label" forskrivning (11).

Referenser:
  1. Lim MM, Baumann, CR et al. Sleep-wake disorders in patients with traumatic brain injury. Version 19.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. august 2022).
  2. Ouellet MC, Beaulieu-Bonneau S et al. Sleep-wake disturbances after traumatic brain injury. Lancet Neurol 2015; 14(7): 746-57.
  3. Driver S, Stork R. Pharmacological management of sleep after traumatic brain injury. NeuroRehabilitation 2018; 43(3): 347-353.
  4. Norsk elektronisk legehåndbok. Insomni. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 18. juli 2022).
  5. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Insomni. http://legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 27. oktober 2020).
  6. RELIS database 2017; spm.nr. 6755, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
  7. Gjerden P, Bramness JG et al. Kvetiapin brukes for mye. Tidsskr Nor Legeforen 2018. https://tidsskriftet.no/2018/09/debatt/kvetiapin-brukes-mye (Publisert: 3. september 2018).
  8. Duss SB, Brill AK et al. Sleep-Wake Disorders in Stroke-Increased Stroke Risk and Deteriorated Recovery? An Evaluation on the Necessity for Prevention and Treatment. Curr Neurol Neurosci Rep 2018; 18(10): 72.
  9. Cai H, Wang XP et al. Sleep Disorders in Stroke: An Update on Management. Aging Dis 2021; 12(2): 570-585.
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Seroquel. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 24. februar 2022).
  11. Raknes G. Utenfor etiketten? Tidsskr Nor Legeforen 2018; 31.