Frågedatum: 2023-01-16

RELIS database 2023; id.nr. 9287, RELIS Midt-Norge

Semaglutideksponering i graviditet - terminere svangerskap?

Fråga: En pasient som har brukt semaglutid (Ozempic) for vektreduksjon, har blitt gravid under bruk. Hun har brukt semaglutid frem til svangerskapsuke 3+6. I Felleskatalogen står det at semaglutid skal seponeres to måneder før graviditet og at det er reproduksjonstoksisk. Hva er anbefalingen i dette tilfellet, bør svangerskapet termineres?

Sammanfattning: Risikoen for fosterskadelig effekt hos mennesker ved bruk av semaglutid er foreløpig ukjent. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. I kliniske fase II og III studier med semaglutid (Ozempic, Rybelsus, Wegovy) er det rapportert om til sammen 44 tilfeller av graviditet. I 25 av tilfellene ble det født friske barn, seks av kvinnene spontanaborterte, åtte hadde en elektiv abort og tre av tilfellene har ukjent utfall. Det ble rapportert et tilfelle av etopisk graviditet, og ett barn ble født med en medfødt anomali i det ytre øret. Generelt vil eksponering for teratogene legemidler i preembryonalperioden føre til spontanabort. Hvis dette ikke inntreffer, vil embryoet overleve uten men. Vi kan likevel ikke utelukke strukturelle misdannelser hos fosteret eller andre uheldige svangerskapsutfall ved bruk av et mulig fosterskadelig legemiddel i overgangsfasen mellom preembryonal- og embryonalperioden. Generelt vil eksponering for et legemiddel tidlig i graviditeten kun helt unntaksvis være grunn til å vurdere å ta abort. Uansett er denne avgjørelsen opp til en velinformert pasient og hennes partner. Gynekolog og endokrinolog kan eventuelt vurderes å konferere med.

Svar: Overvekt og graviditet
Det er økt risiko for svangerskapskomplikasjoner blant kvinner med overvekt eller fedme, inkludert svangerskapsdiabetes , svangerskapsforgiftning, keisersnitt og vektretensjon i postpartum perioden. I tillegg er barn født av kvinner med fedme utsatt for prematur fødsel, dødfødsel, medfødte misdannelser (inkludert nevralrørsdefekter), makrosomi og fedme i barn og ungdomsårene. Bevis tyder på at kvinner med fedme har økt risiko for spontanabort. Kvinner med fedme er også utsatt for potensielle intrapartum, operative og postoperative komplikasjoner, inkludert utfordringer med anestesibehandling (1, 2).

Semaglutid
Basert på reproduksjonsstudier på dyr kan det være en potensiell risiko for fosteret ved eksponering for semaglutid under graviditet. Derfor anbefales kvinner i fertil alder å bruke prevensjon når de behandles med semaglutid og seponere semaglutid minst to måneder før en planlagt graviditet (3). Semaglutid skal kun brukes under graviditet hvis nytten rettferdiggjør den potensielle risikoen for fosteret. Generelt vil eksponering for et legemiddel tidlig i graviditeten kun helt unntaksvis være grunn til å vurdere å ta abort. Uansett er denne avgjørelsen opp til en velinformert pasient og hennes partner.

Semaglutid er en glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-analog, med 94% sekvenshomologi med human GLP-1, som bindes selektivt til og aktiverer GLP (3). GLP-1 har flere funksjoner innen glukoseregulering og appetittregulering og i det kardiovaskulære systemet (3). Semaglutid øker glukoseavhengig insulinsekresjon, reduserer uhensiktsmessig glukagonsekresjon, bremser gastrisk tømming, og virker også i de områdene av hjernen som er involvert i regulering av appetitt og kaloriinntak (4).

Subkutan semaglutid har en absolutt biotilgjengelighet på 89%, og er i høy grad bundet til plasmaalbumin (>99%). Sammenlignet med endogent GLP-1 har semaglutid en forlenget halveringstid på omtrent en uke. Dette tilsier at det tar gjennomsnittlig fem uker (fem halveringstider) før det aller meste av legemidlet er eliminert (3, 4). Legemidlet har høy molekylvekt på rundt 4113 Da (5). Legemidler som er lipidløselige, uioniserte og lavmolekylære, passerer raskere over placenta. Betydningen av disse faktorene må likevel ikke overvurderes, siden mange sterkt ioniserte stoffer og enkelte makromolekyler kan passere over placenta, spesielt ved langtidsbehandling (6). Vi har ikke funnet informasjon hvorvidt semaglutid plasserer placenta hos mennesker.

Bakgrunnsrisiko
En bakgrunnsrisiko vil alltid være tilstede i alle svangerskap. Små eller større strukturelle misdannelser forekommer hos cirka 4–5% av alle barn. Hjertefeil er den vanligste misdannelsen, og forekommer hos cirka 1% av alle barn (6). I de fleste tilfellene er årsaken til misdannelsen ukjent, men både arv og miljø kan spille en viktig rolle. Mindre enn 1% av alle misdannelser kan med sikkerhet knyttes til inntak av legemidler (7).

Tidspunktet for eksponering
Skader på embryo inntil omtrent tre uker etter befruktning, det vil si svangerskapsuke fem, fører oftest til abort. Skader på embryo senere i forløpet kan enten medføre abort eller teratogen effekt (6). I preembryonalperioden (1.-4. svangerskapsuke) antas et legemiddel å ha en «alt eller ingenting»-effekt. Dersom legemidlet er teratogent vil embryoet gå til grunne, eller så overlever embryoet uten men. Organogenesen er perioden fra 5. til 13. svangerskapsuke (3. til 11. uke etter befruktning), og utviklingen av sentralnervesystemet og hjertet starter allerede tidlig i denne perioden (6-8). Selv om skader på det befruktede egget før 5. svangerskapsuke oftest fører til abort, kan vi ikke sikkert utelukke eventuelle teratogene effekter i denne perioden heller.

Risikoen ved legemiddelbehandling hos gravide er størst i de tre første månedene av fosterutviklingen, spesielt fra svangerskapsuke fem til tretten. Mindre misdannelser, vekstforstyrrelser og funksjonelle defekter kan likevel oppstå også senere i svangerskapet (6, 7).

Dyrestudier
Hos gravide rotter som fikk administrert semaglutid under organogenese, forekom embryoføtal mortalitet, strukturelle abnormiteter og endringer i vekst ved maternal eksponering under maksimal anbefalt humane dose (MRHD) basert på AUC. Semaglutid forårsaket markant reduksjon av morens kroppsvekt og reduksjon i embryonal overlevelse og vekst. I SPC til semaglutid er det angitt at embryotoksisiteten involverte en GLP-1- reseptormediert hemming av næringsmiddeltilførselen til embryoet via rottens plommesekk. På grunn av artsforskjeller i plommesekkens anatomi og funksjon, og på grunn av mangel på GLP-1- reseptoruttrykk i plommesekken hos ikke-menneskelige primater, anses det som lite sannsynlig at denne mekanismen er relevant hos mennesker. En direkte effekt av semaglutid på fostre kan likevel ikke utelukkes (3, 9).

Hos kaniner og cynomolgusaper som fikk administrert semaglutid under organogenese, ble tidlige svangerskapstap og strukturelle abnormiteter observert under MRHD (kanin) og lik eller over to ganger MRHD (ape). Disse funnene falt sammen med et markant kroppsvekttap hos mor hos begge dyrearter (3, 9). Mer utførende informasjon om funnene i dyrestudier finnes i EPAR Wegovy (10).

Vi understreker at resultater fra dyrestudier ikke er direkte overførbare til mennesker, og det er derfor usikkert hvilken betydning de overnevnte funnene har. I fravær av mer robust dokumentasjon på bruk under svangerskap er det likevel naturlig å vektlegge dyrestudier i større grad.

Humane data
Det er ingen kontrollerte data for bruk av semaglutid i svangerskap hos mennesker. Gravide, og fertile kvinner som ikke ville bruke prevensjon, ble ekskludert fra kliniske fase II og III studier med semaglutid (Ozempic, Rybelsus, Wegovy) og liraglutid (Saxenda, Victosa). Flere tilfeller av graviditet er likevel rapportert fra kliniske studier med semaglutid og liraglutid (9):

Semaglutid (Ozempic)
I kliniske fase III studier ble det rapportert tre tilfeller av graviditet hos pasienter som hadde fått semaglutid (0,5-1 mg). I alle tilfellene ble det født friske barn. Føtal eksponeringen forekom i mindre enn ni uker (inkludert fem uker etter seponering) (9).

Semaglutid tabletter (Rybelsus)
I kliniske fase III studier ble det rapportert sju tilfeller av graviditet hos pasienter som hadde fått semaglutid tabletter. Eksponeringen forekom i kort tid i første trimester, den lengste eksponeringstiden var elleve uker. I fem av tilfellene ble det født friske barn, en kvinne hadde elektiv abort og et utfall er ukjent (9).

Semaglutid injeksjon (Wegovy)
I kliniske fase III studier av semaglutid injeksjon ble det rapportert 34 tilfeller av graviditet hos pasienter som hadde fått semaglutid. I alle tilfellene forekom eksponeringen i kort tid, og semaglutid ble seponert med en gang graviditeten ble oppdaget. I 17 av tilfellene ble det født friske barn, sju kvinner hadde en elektiv abort, seks kvinner spontanaborterte og et tilfelle av etopisk graviditet ble rapportert. Ett barn ble født med en medfødt anomali i det ytre øret, og to utfall er ukjent (9).

Liraglutid injeksjon (Saxenda)
I kliniske fase III studier av liraglutid injeksjon (3 mg) ble det rapportert 39 tilfeller av graviditet hos pasienter som hadde fått liraglutid. I 18 av tilfellene ble det født friske barn, fire kvinner hadde en elektiv abort, ti kvinner spontanaborterte og en kvinne aborterte. Ett tilfelle av etopisk graviditet ble rapportert og fem tilfeller hadde ukjent utfall. En tilsvarende andel gravide (n=18, 46,2% og n=7, 35,0% av graviditetene) fødte friske barn i henholdsvis liraglutid- og placebo-armen. Flere graviditeter resulterte i spontanaborter med liraglutid (n=10, 25,6%) enn med placebo (n=2, 10,0%), men en årsakssammenheng kunne ikke fastslås. Frekvensen av spontanaborter var lik frekvensen av spontanaborter i den generelle befolkningen (9).

Liraglutid injeksjon (Victoza)
I kliniske fase III studier av liraglutid injeksjon ble det rapportert fem tilfeller av graviditet hos pasienter behandlet med liraglutid, hvorav ett av tilfellene var hos partner til en mannlig pasient. Fire av graviditetene resulterte i friske barn, og i ett av tilfellene ble det rapportert elektiv abort på grunn av andre omstendigheter (9).

Det finnes et fåtall publiserte kasuistikker på utilsiktet bruk av andre GLP-1 analoger i svangerskapet hvor det er født friske barn (11, 12). GLP-1-analoger brukes i økende grad i klinisk praksis ved flere ulike indikasjoner. Det er derfor behov for kontrollerte studier for å få kunnskap om sikkerheten for denne legemiddelklassen i tilfelle utilsiktet eksponering før eller under graviditet.

Et register er etablert for å overvåke utfall hos kvinner som er eksponert for semaglutid under graviditet. Gravide og helsepersonell oppfordres til å kontakte produsenten ved tilfeller av eksponering for semaglutid i svangerskapet.

1. Magnussen EB, Sagedal L et al. Adipositas i svangerskap og fødsel. Norsk gynekologisk forening. Veileder i fødselshjelp (2020). www.legeforeningen.no (Søk: 14. Januar 2022).
2. Ramsey PS, Schenken RS. Obesity in pregnancy: Complications and maternal management. Version 138. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 17. juni 2022).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ozempic. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. november 2022).
4. Lexicomp in UpToDate. Semaglutide: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 16. januar 2023).
5. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Semaglutide. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 10. april 2018).
6. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Graviditet og legemidler. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. mai 2019).
7. Nordheng H, Spigset O. Legemidler og bruken av dem 2007; 1. utgave: 381-7.
8. Schaefer C, Peters P et al, editors. Drugs during pregnancy and lactation 2015; 3rd ed.: 1-11.
9. Medisinsk direktør. Novo Nordisk, pers.medd. 13. Januar 2023.
10. European Medicines Agency. Assessment report Wegovy. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/ (Publisert: 11. november 2021).
11. Greco D. Normal pregnancy outcome after first-trimester exposure to liraglutide in a woman with Type 2 diabetes. Diabet Med 2015; 32: e29-30.
12. Burlina S, Dalfrà MG et al. A case report on use of dulaglutide during the first weeks of pregnancy in woman affected by type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol 2023;60: 137-138.