Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Klopidogrel, NSAIDs og risiko for cerebrovaskulær blødning



Fråga: En pasient med nylig gjennomgått iiskemisk hjerneslag bruker nå klopidogrel (Plavix) 75 mg. Pasienten har tidligere brukt celekoksib (Celebra) for artrose, som ble seponert etter hjerneslag. Kan pasienten kombinere klopidogrel og NSAIDs med tanke på risiko for cerebrovaskulær blødning?

Sammanfattning: Samtidig bruk av NSAIDs og klopidogrel kan øke risikoen for intracerebrale blødninger, men det trengs mer data for å kunne si noe konkret om sikkerhet ved en slik kombinasjon.

Basert på datagrunnlaget som foreligger kan vi ikke vurdere om aktuelle pasient kan bruke NSAID i tillegg til klopidogrel med tanke på risiko for intracerebrale blødninger. Det må tas hensyn til pasientens øvrige risiko for intracerebral blødning og i tillegg bør nytten av behandling med NSAIDs vurderes.

Svar: Effekter av COX-1 og COX-2
COX-1 er viktigere enn COX-2 når det gjelder produksjon av slimhinnebeskyttende prostaglandiner i ventrikkelen. COX-1 er sentral i produksjonen av tromboksan A2 i trombocytter, noe som fører til økt trombocyttaggregasjon. For nyrefunksjon er både COX-1 og COX-2 viktig. COX-2 bidrar til økt produksjon av prostasyklin, som har vasodilaterende egenskaper og bidrar til å opprettholde normal endotelfunksjon. Ved inflammatoriske reaksjoner er det særlig COX-2 som bidrar til å produsere prostaglandiner som forsterker inflammasjonsprosessen. Ut fra dette kan hemming av COX-2 uten samtidig hemming av COX-1 gi ugunstige kardiovaskulære effekter, siden de karbeskyttende effektene av prostasyklin reduseres uten at man samtidig får en hemmet trombocyttaggregasjon (1).

Med andre ord vil NSAIDs med større grad av COX-2-selektivitet gi størst risikoøkning for kardiovaskulære bivirkninger, mens økende grad av COX-1-hemming gir høyere risikoøkning for mage/tarm-bivirkninger og blødninger. COX-2-selektivitet kan rangeres følgende: etorikoksib>celekoksib>diklofenak>ibuprofen>naproksen>lavdose ASA (1).

Med mulig unntak for lavdose acetylsalisylsyre (ASA) er ingen NSAIDs COX-1-selektive i særlig grad, slik at alle NSAIDs har potensial for å gi kardiovaskulære bivirkninger. Ettersom celekoksib ble markedsført som en selektiv COX-2-hemmer mens benevnelsen fremdeles var positivt ladet, er det også lett å glemme at diklofenak, et av de mest forskrevne NSAID, i praksis er like COX-2-selektivt som celekoksib (2).

Blødningsrisiko og NSAIDs
Når det gjelder litteratur om blødningsrisiko ved bruk av NSAID er det hovedsakelig gastrointestinale (GI) blødninger som beskrives.

Både klopidogrel og NSAIDs alene øker risikoen for GI blødning og ved samtidig bruk forventes en økt blødningsrisiko. I en dobbelblindet placebokontrollert studie som inkluderte 30 pasienter som fikk 250 mg naproksen to ganger daglig og klopidogrel 75 mg daglig opplevde pasientene økt fekalt blodtap sammenlignet med bruk av naproksen alene. Seks av pasientene som ble behandlet med begge legemidler fikk blødningstiden forlenget med en faktor på mer enn fem, noe som var større enn forventet. Klopidogrel alene forlenger blødningen med en faktor på omtrent to. En pasient hadde subkutane blødninger av moderat intensitet etter å ha brukt klopidogrel sammen med naproksen (3).

En retrospektiv studie som inkluderte pasientjournaler fra Storbritannia fant at insidensratioen for GI-blødning hos pasienter som brukte klopidogrel med NSAID økte fra 1,67 for klopidogrel alene, til 2,9 når klopidogrel tas sammen med NSAID, og til 2,6 når klopidogrel ble tatt med en selektiv COX-2-hemmer (3).

Risiko for cerebrovaskulær blødning ved bruk av NSAID og klopidogrel
Vi har funnet begrenset dokumentasjon vedrørende samtidig bruk av NSAIDs og klopidogrel, og risiko for intrakraniell blødning.

I en kasusrapport beskrives en 86 år gammel dame med flere komorbiditeter å bruke klopidogrel. Pasienten startet opp behandling med celekoksib for artrose. Tre uker senere opplever pasienten hodepine og venstresidig lammelse og fikk påvist en intrakraniell blødning via CT. Behandling med celekoksib og klopidogrel ble seponert og pasienten ble bra igjen (4).

Basert på metaanalyser av randomiserte studier er det sannsynligvis liten absolutt økt risiko for primær hjerneblødning når ASA brukes som platehemmer alene. Andre kasuskontrollstudier har ikke funnet en økt risiko. En gjennomgang av meta-analyser estimerte den absolutte risikoen for hjerneblødning som var tilskrevet bruk av ASA ved primær og sekundær forebygging av koronar hjertesykdom til å være 0,2 hendelser per 1000 pasientår (5).

Dobbel platehemming gir sannsynligvis en høyere risiko for cerebrovaskulær blødning sammenlignet monoterapi. I en studie med over 7500 pasienter med atrieflimmer hvor warfarinbehandling ikke var egnet, doblet behandling med ASA pluss klopidogrel risikoen for hjerneblødning sammenlignet med ASA alene (0,4 versus 0,2%). I en annen randomisert studie med over 4800 voksne med mindre hjerneslag eller transitorisk iskemisk anfall (TIA), økte ikke 90 dagers behandling med klopidogrel pluss ASA risikoen for hjerneblødning sammenlignet med ASA alene (5).

I en retrosprektiv kohortstudie ble sikkerheten for ulike NSAIDs ved samtidig bruk av klopidogrel undersøkt. Utfallsmål var dødelighet, hjerteinfarkt/iskemisk slag og GI-blødning/intracerebrale blødninger. Hazard ratio (økningen eller reduksjonen i risiko i forhold til en standard) ble beregnet for ulike NSAID for hvert av utfallene. Ved bruk av klopidogrel varierte blødningsrisiko, målt som GI-blødning og intracerebral blødning, for ulike NSAID. Indometacin, diklofenak, naproksen og rofekoksib ga signifikant høyere risiko for GI-blødning og intracerebral blødning enn ibuprofen, mens valdekoksib viste en signifikant redusert risiko for GI-blødning og intracerebral blødning (6).

I BMJ Best practice angis det at NSAIDs som gruppe ikke hadde signifikant korrelasjon med høyere forekomst av intracerebral blødning. Likevel ble det observert en signifikant økt risiko for hjerneblødning blant pasienter som brukte spesifikke NSAID som diklofenak og meloksikam (7).

Referenser:
  1. Kunnskapsbaserte oppdateringsvisitter (KUPP). Riktigere bruk av NSAIDs. https://relis.no/ (Publisert: 27. august 2015).
  2. Roland PDH. NSAIDs: «Det er fali’ det!». https://www.relis.no/ (Publisert: 23.februar 2015).
  3. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 21. juni 2023).
  4. Fisher AA, Le Couteur DG. Intracerebral hemorrhage following possible interaction between celecoxib and clopidogrel. Ann Pharmacother. 2001; 35 (12): 1567-9.
  5. Rordorf G, McDonald C. Spontaneous intracerebral hemorrhage: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis. Version 39.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11. mai 2023).
  6. Nam YH, Brensinger CM. Nonsteroidal anti-inflammatory drug choice and adverse outcomes in clopidogrel users: A retrospective cohort study. PLoS One. 2018; 13(3): e0193800.
  7. Stroke due to spontaneous intracerebral haemorrhage. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. april 2023).