Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Klonodin ved vasomotoriske symptomer



Fråga: En overvektig kvinne i slutten av 70-årene har seropositiv RA, hypotyreose og er tidligere PCI behandlet for utbredt 3-karsykdom. Hun har også søvnapnoe og behandles med CPAP. Pasienten har slitt med fatigue og overveldende episodiske hetetokter flere ganger daglig over flere år. Hun har tidligere brukt østrogentilskudd med god effekt og har fått prøve klonidin (Catapresan) mot hetetokter og synes det hjelper godt. Blodtrykket ligger normalt. Hun forteller at hun synes hun har effekt på hetetoktene om hun tar klonidin ved behov og ønsker å ta flere doser gjennom døgnet. Hun har så god effekt av klonidin at hun ikke ønsker å prøve skifte til for eksempel SSRI.
- Hva er akseptabel dose klonidin?
- Er det fortsatt indikasjon? Det er ønske om råd om alternativer som kan fremlegges for pasienten.
- Er det sannsynlig at hun kan ha effekt brukt ved behov og ikke ved fast dosering?

Svar: Klonidin er ett av flere behandlingsalternativer ved hetetokter, men er ikke førstevalg på grunn av bivirkningsprofilen (tørr munn, svimmelhet, forstoppelse, trøtthet, effekter på blodtrykk) og fordi det finnes annen effektiv ikke-hormonell behandling. Klonidin anbefales bare brukt dersom andre alternativer ikke har ønsket effekt, eller gir uakseptable bivirkninger. Transdermal administrasjon er å foretrekke fremfor tabletter på grunn av jevnere serumkonsentrasjon. Ingen perorale eller transdermale klonidinpreparater markedsføres i Norge og må derfor skaffes på godkjenningsfritak (1, 2).

Dosering
Vi har ikke funnet effektstudier på bruk av klonidin ved behov mot hetetokter. National health service oppgir at klonidin vil gi effekt etter 30-60 minutter, men at det kan ta inntil 2-4 uker før legemidlets fulle effekt inntrer og pasienten begynner å føle bedring. Det presiseres ikke hvilken indikasjon dette nødvendigvis gjelder (3).

Det er et stort spenn i ulike kilder når det gjelder anbefalte doser klonidin mot menopausale hetetokter.

I Norsk legemiddelhåndbok oppgis doseringen for klonidin ved menopausale hetetokter å være 25-75 mikrogram to ganger daglig (4).

Ved bruk av klonidin-plaster anbefaler UpToDate oppstart med 0,1 mg/døgn, som kan økes gradvis til 0,2-0,3 mg/døgn etter effekt og bivirkninger. Den transdermale dosen er altså 100-300 mikrogram/døgn, men er ikke direkte sammenlignbar med peroral administrasjon på grunn av ulik absorpsjon, distribusjonseffekter og manglende førstepassasjemetabolisme. For peroral behandling anbefaler UpToDate 100 til 1000 mikrogram/døgn fordelt på flere doser. Tabletter vil som regel være billigere enn plaster (1).

Micromedex anbefaler perorale doser inntil 200 mikrogram per døgn, og AHFS 100 mikrogram i døgnet som plaster eller 25-200 mikrogram per døgn som tabletter (1).

Kliniske studier og placebo
I en metaanalyse som inkluderte 43 randomiserte, placebokontrollerte studer på forskjellige farmakologiske intervensjoner mot menopausale hetetokter, gjaldt 10 av studiene klonidin. Forfatterne fant at klonidin gav moderat bedre effekt enn placebo mot menopausale hetetokter. UpToDate peker på at placeboeffekten er påfallende stor i studier på behandling av menopauseplager. Selv for midler som har dokumentert effekt i blindede randomiserte placebokontrollerte studier, kan man forvente at den observerte effekten i realiteten delvis kan tilskrives placebo-medierte mekanismer. Kvinner som skårer høyt på angstparametere kan være mer tilbøyelig til å respondere på placebo (1).

Alternativer
Hetetokter kan være plagsomt. En bør alltid vurdere om plagene er så alvorlige at man kan forsvare å iverksette behandling med legemidler. Behandlingen vil ofte være langvarig (flere år), og innebærer risiko for mer eller mindre alvorlige bivirkninger (1). Norske kvinner er plaget av overgangsalderen i gjennomsnitt i fire år og i en amerikansk studie ble det funnet en gjennomsnittlig varighet på 7 år av vasomotoriske plager (5).

For kvinner hvor behandling med østrogen ikke er aktuelt, oppgir både Norsk gynekologisk forening og UpToDate at antidepressiva av SNRI- eller SSRI-type som alternativ. Norsk gynekologisk forening oppgir at escitalopram og venlafaksin kan være effektive mot vasomotriske symptomer (1, 6). UpToDate angir at ved moderat til alvorlige plager anbefales paroksetin eller citalopram som førstevalg. Kvinner som bruker tamoksifen bør ikke bruke paroksetin på grunn av hemming av CYP2D6. Citalopram, escitalopram eller venlafaksin anbefales da (1).

Dersom det bare dreier seg om nattlige plager, kan gabapentin være et alternativ. Vi minner om at det kan være fare for utvikling av avhengighet for gabapentin. Ikke-farmakologiske tiltak som kognitiv adferdsterapi, mindfulnesstrening, vektreduksjon og fysisk aktivitet har visse dokumenterte gunstige effekter mot menopauseplager, inkludert hetetokter (1).

Nedtrapping
Etter ett til to års bruk anbefales nedtrappingsforsøk. Klonidin må trappes ned langsomt, fordi bråseponering av klonidin er assosiert med rebound hypertensjon og andre seponeringssymptomer. SSRI og SNRI må også trappes langsomt ned for å unngå seponeringssyndrom (1).

Vurdering
* Hva er akseptabel dose klonidin?
I Norsk legemiddelhåndbok er anbefalt dosering med klonidin ved menopausale hetetokter 25-75 mikrogram to ganger daglig. Høyere dosering er også beskrevet.

* Er det fortsatt indikasjon? Det er ønske om råd om alternativer som kan fremlegges for pasienten.
Etter ett til to års bruk anbefales langsomt nedtrappingsforsøk med klonidin. Det er viktig at behandlingen ikke bråseponeres. Klonidin kan benyttes hos pasienter som ikke kan benytte menopausal hormonterapi, men er ikke førstevalg ved behandling av vasomotoriske symptomer, blant annet på grunn av bivirkningsprofilen. Behandling med SNRI eller SSRI anbefales hos denne gruppen grunnet bedre sikkerhet og dokumentasjon på effekt enn klonidin. I det aktuelle tilfellet bør det gjøres en individuell vurdering med tanke på indikasjon. Nytten av behandlingen bør veies opp mot risikoen for bivirkninger, som for eksempel falltendens.

* Er det sannsynlig at hun kan ha effekt brukt ved behov og ikke ved fast dosering?
Vi har ikke funnet effektstudier på bruk av klonidin ved behov mot hetetokter. Klonidin vil gi effekt etter 30-60 minutter, men det kan ta inntil 2-4 uker før legemidlets fulle effekt inntrer og pasienten begynner å føle bedring. Vi vet ikke om denne effekten gjelder ved vasomotoriske symptomer.

Referenser:
  1. RELIS database 2021; spm.nr. 6500, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  2. RELIS database 2021; spm.nr. 8855, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  3. National health service. Common questions about clonidine https://www.nhs.uk/ (Søk: 13. juli 2023).
  4. Norsk legemiddelhåndbok. Klonidin. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 20. desember 2017).
  5. Norsk elektronisk legehåndbok. Overgangsalder (klimakteriet). https://legehandboka.no/ (Sist endret: 10. mai 2023).
  6. Den norske legeforening. Norsk gynekologisk forening - overgangsalder (menopause). https://www.legeforeningen.no/ (Søk: 13. juli 2023).