Tizanidin og dosering ved nedsatt nyrefunksjon
Fråga: Mann i 70-årene med ryggmargsskade og spastisk paraplegi med invalidiserende spastisitet. Både fokal injeksjonsbehandling med botulinumtoksin og baklofen er prøvd ut tidligere. Ønsker ikke intratekal behandling per nå. Oppstart tizanidin (Sirdalud) med opptrapping til 4+2+4 mg med noe effekt og tolerable bivirkninger, men behov for ytterligere doseøkning. Han har redusert nyrefunksjon med estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) rundt 60 ml/min, og lege lurer på hvor mye hensyn man skal ta med tanke på videre opptrapping. Han har også nylig gjennomgått iskemisk kolitt, konservativt behandlet. Kan det være en sammenheng mellom tizanidin og risiko for iskemisk kolitt?
Sammanfattning: Tizanidin kan brukes til pasient med nedsatt nyrefunksjon eGFR ~ 60 ml/min. Den aktuelle pasienten ligger foreløpig i det lave sjiktet av doseringsområdet og vår vurdering er at man kan trappe dosen opp ytterligere forutsatt at pasienten får tett oppfølging av lege med tanke på bivirkninger og toksisitet. Vi har ikke funnet noe evidens for en sammenheng mellom tizanidin og iskemsik kolitt, men det betyr likevel ikke at vi med sikkerhet kan utelukke at den finnes.
*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.
Svar: Tizanidin
Tizanidin er en alfa-2-adrenerg agonist som brukes i behandling av muskelspasmer og spastisitet. Maksimalt anbefalte dose tizanidin er 36 mg/dag fordelt på tre til fire daglige doser (1-3). Det er anbefalt med både gradvis opptrapping og nedtrapping ved seponering. Doseringen skal styres etter effekt og tolerabilitet (1, 2).
Tizanidin gjennomgår en rask og omfattende førstegangsmetabolisme i leveren, hovedsakelig via CYP1A2. Metabolitten (hovedsakelig inaktiv) utgjør 70% av den administrerte dosen og skilles ut via nyrene (3).
Dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon
I følge UpToDate er ingen dosejustering nødvendig ved eGFR høyere enn 60 ml/min (uptodate). Ved eGFR mellom 25-60 ml/min er det heller ikke anbefalt noen dosejustering initialt, men legemidlet skal brukes ved forsiktighet da bruk hos denne pasientpopulasjonen ikke er undersøkt. En mulig tilnærming er å starte i den lave enden av doseringsområdet og overvåke nøye for bivirkninger ved økte doser (2).
Ved eGFR mindre enn 25 ml/min anbefales det å redusere individuelle doser av tizanidin under opptrapping. Forslagsvis kan man starte med 2 mg én gang daglig og øke sakte med trinn på 2 mg. Økning av doser anbefales framfor hyppigere doseringsfrekvens (1-3).
Anbefalingen er i hovedsak basert på klinisk erfaring. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon er spesielt utsatt for akkumulasjon og bivirkninger av legemidler. Uavhengig av doseringsvalg bør kreatininclearance monitoreres og pasienten følges opp med tanke på bivirkninger.
Tizanidin og iskemisk kolitt
Iskemisk kolitt, eller kolitt, er ikke angitt som en kjent bivirkning i monografiene for tizanidin og vi har heller ikke funnet dette beskrevet ved søk i medisinsk litteratur (1, 2). I Verdens helseorganisasjons (WHO) internasjonale bivirkningsdatabase* foreligger det heller ingen rapporter hvor iskemisk kolitt er sett ved bruk av tizanidin. På grunn av betydelig underrapportering av bivirkninger generelt sier dataene i databasen dessverre ingenting om eventuell frekvens av de meldte bivirkningene og kan ikke dokumentere en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemidlet og bivirkningen, heller ikke fravær av en slik sammenheng (4).
Det er vanskelig på bakgrunn av de gitte opplysningene å vurdere sannsynligheten for en årsakssammenheng mellom tizanidin og iskemisk kolitt hos den aktuelle pasienten. Generelt vil en nær tidsmessig sammenheng mellom oppstart eller doseøkning av legemidlet og debut av bivirkningen styrke årsakssammenhengen, men det er heller ikke ukjent at bivirkninger kan oppstå lenge etter oppstart med et legemiddel. Likeledes vil opphør av bivirkningen ved seponering av legemidlet, og eventuelt residiv ved reeksponering være viktig for å sikkert knytte en bivirkning til et legemiddel. Et annet viktig moment er utelukkelse av andre mulige årsaker.
Referenser:- Micromedex® 2.0 (online). Tizanidine (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. juli 2023).
- Lexicomp in UpToDate. Tizanidine: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 21. Juli 2023).
- Ashley C, Dunleavy A, editors. The Renal Drug Handbook 2019; 5th ed.: 1008.
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 21. juli 2023).