Frågedatum: 2023-09-22

RELIS database 2023; id.nr. 9547, RELIS Midt-Norge

Paracetamoldosering og intervall

Fråga: En pasient med ankyloserende spondylitt og fibromyalgi bruker paracetamol (Paracet) i tillegg til adalimumab (Imraldi) og metotreksat (Metex). På eget initiativ tar pasienten 2000 mg paracetamol til natten og opplever god effekt av dette på smertene. Resten av døgnet tas 1000 mg, altså en totaldose på 3000 mg per døgn). Pasienten er informert om at det bør gå seks timer mellom hver dose, men ønsker heller dette enn sterkere smertestillende. Hvordan er det å ta en større dose og holde seg under maksdoseringen per døgn over lengre tid?

Sammanfattning: Anbefalt dosering for paracetamol er 500-1000 mg inntil fire ganger i døgnet, men ikke mer enn 4000 mg i løpet av et døgn. Det bør gå minst 4-6 timer mellom hver dose. Det er verken dokumentasjon eller teoretisk grunnlag for at inntak av 2000 mg paracetamol gir vesentlig økt risiko for bivirkninger, inkludert leveraffeksjon, sammenlignet med inntak av 1000 mg paracetamol hos pasienter uten risikofaktorer for leverskade. Dette vurderes å gjelde også over tid når døgndosen ikke overskrider 3-4000 mg paracetamol. Det foreligger derimot ikke dokumentasjon for at analgetisk effekt øker særlig ved doseøkning utover 1000 mg paracetamol. Det er mulig at en høyere enkeltdosering med paracetamol kan gi noe lengre virketid, men vår vurdering er at det ikke er grunn til å anbefale enkeltdoser på 2000 mg paracetamol for smertelindring annet enn muligens der det er behov for initial bolusdosering.

Svar: Statens legemiddelverk publiserte en vurdering av paracetamoldosering i juni 2022 og i denne oppsummeres det at doseringsanbefalinger som å gi paracetamol "tre ganger daglig" ikke er i tråd med dagens kunnskap og derfor bør oppdateres i preparatomtalene til "hver 4.-6. time". Følgende dosering for paracetamol foreslås for voksne (1):
* Enkeltdose: 500-1000 mg
* Doseringsintervall: hver (4.-)6. time
* Maksimal døgndose voksne og barn over 50 kg: 4 g
* Maksimal døgndose voksne og barn 40-50 kg: 3 g

Kort om toksisitet
Giftinformasjonen angir følgende toksisitetsgrenser når det gjelder paracetamol til voksne (2):
* Inntak over 0-24 timer: 150 mg/kg, men 12 g/døgn regnes alltid som potensielt toksisk
* Inntak over 24-48 timer: 130 mg/kg/døgn, men 10 g/døgn regnes alltid som potensielt toksisk
* Inntak over >48 timer: 100 mg/kg/døgn, men 7,5 g/døgn regnes alltid som potensielt toksisk

Paracetamol er levertoksisk først og fremst ved overdose, men ulike risikofaktorer kan medvirke til at terapeutiske doser kan bli toksiske hos enkelte pasienter. Dette gjelder for eksempel kort tid etter opphør av alkoholinntak hos pasienter med kjent kronisk alkoholforbruk og ved underernæring. Ved overdose med paracetamol kan de endogene lagrene av glutation brukes opp. Når paracetamoldosen blir høy nok vil normal metabolismevei via konjugering med glukuronsyre og særlig med sulfat kunne mettes. Mer paracetamol vil metaboliseres via CYP2E1 med påfølgende økt dannelse av den toksiske metabolitten NAPQI. Mengden NAPQI kan da overskride cellens kapasitet for detoksifisering (tomme glutationlagre). NAPQI, som er sterkt elektrofilt, binder seg så til cysteingrupper på makromolekyler, særlig på mitokondrier og skader cellen. Etter hvert som reaksjonen eskalerer progredierer hepatocellulær celleskade og fulminant leversvikt kan oppstå (3).

Valg av dosering for paracetamol
Doseringsanbefalinger for paracetamol har variert noe gjennom årene og "ny" doseringsanbefaling var også vurdert som "konvensjonell" i en norsk publikasjon fra 2000. Forfatterne viser til at enkeltdoser på 2000 mg paracetamol ikke er vist å gi bedre smertelindring enn 1000 mg (4). Eldre norske studier indikerer en analgetisk tak-effekt ved enkeltdoser på omkring 1000 mg paracetamol ved smerter etter oral kirurgi (5, 6). Her anslås at det er fare for leverpåvirkning ved enkeltinntak på over 120 mg/kg eller ved døgndoser over 75-90 mg/kg/døgn (4).

Generelt bør man benytte den laveste effektive dose som er nødvendig for å oppnå effekt og med kortest mulig behandlingstid. Statens legemiddelverk åpner likevel for at det ved behandling av moderate til sterke smerter på sykehus er rimelig å åpne for bruk av bolusdose og å akseptere bruk av høyere doser, både enkeltdoser og maksimal døgndose. Ved sykehus vil behandlingen ofte pågå over lengre tid enn ved egenbehandling av lette til moderate smerter med reseptfri paracetamol (1).

For en pasient på 50 kg vil 2000 mg tilsvare en enkeltdosering på 40 mg/kg, mens angitt dosering totalt vil gi en døgndose på 60 mg/kg/døgn. Dette er doseringer som er godt under dosene som forventes å gi levertoksisitet og under det som forventes å gi leverafeksjon. For langvarig behandling vil døgndosen trolig være viktigere enn enkeltdoser av denne størrelsen, men farmakokinetisk vil enkeltdoser på 2000 mg gi høyere konsentrasjonstopper, noe som kan gi økt bivirkningsrisiko. Paracetamol har en svært gunstig effekt- og bivirkningsprofil sammenlignet med alternative medikamenter, men kan altså gi lever- og nyreaffeksjon hvis glutationlageret ikke er tilstrekkelig til å avgifte den toksiske metabolitten NAPQI (2-4).

Esh og medarbeidere diskuterer paracetamols farmokinetikk med hensyn til høye doser i en artikkel og viser til at man blant annet har gjennomført studier med opptil 2000 mg x4 over flere dager til friske frivillige uten signaler om vesentlig økt bivirkningsrisiko. De anslår at dersom maksimalkonsentrasjonen av paracetamol når 300 mikrogram/ml er levertoksisitet sannsynlig og ved 200 mikrogram/ml fire timer etter inntak er risikoen vesentlig økt. I denne sammenhengen vises det til at enkeltdoser på 20 mg/kg paracetamol (inntil 1500 mg) typisk gir plasmakonsentrasjoner på 8-25 mikrogram/ml. Terapeutisk nivå for paracetamol angis som 5-20 mikrogram/ml. På denne bakgrunnen argumenterer de for at det er trygt å gi høyere doser enn 1500 mg paracetamol til pasienter uten risikofaktorer for leverskade (7).

Paracetamols absorpsjon foregår i all hovedsak i tynntarmen og styres av magesekkens tømmingshastighet. Denne kan forsinkes ved samtidig inntak av (kvelds)mat. Halveringstiden for paracetamol varierer fra 1,5-4 timer, vanligvis 2-3 timer (7). Vi kan ikke utelukke at en høyere kveldsdose gir noe forlenget virketid, men dersom ikke utfordringen er at pasienten våkner av smerter vil dette også kunne behandles ved å dele opp kveldsdosen i en kvelds- og en morgendose, slik doseringsanbefalingene angir.

1. Statens legemiddelverk. Paracetamol - behov for oppdatering av produktinformasjon: doseringsanbefalinger, kontraindikasjoner og interaksjoner. https://legemiddelverket.no/ (Publisert: 30. juni 2022).
2. Giftinformasjonen. Paracetamol - behandlingsanbefaling ved forgiftning, utfyllende informasjon. https://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/legemidler/ (Sist oppdatert 20. mars 2021)
3. Nilsen T, Nordmo E, Årnes L. Paracetamol over «streken»? Utposten 2019; 48(6): 54-6.
4. Rygnestad T, Spigset O. Bruk av paracetamol til voksne. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120(29): 3565–6.
5. Skoglund LA, Skjelbred P et al. Analgesic efficacy of acetaminophen 1000 mg, acetaminophen 2000 mg, and the combination of acetaminophen 1000 mg and codeine phosphate 60 mg versus placebo in acute postoperative pain (abstract). Pharmacotherapy 1991; 11(5): 364-9.
6. Skoglund LA, Pettersen N. Effects of acetaminophen after bilateral oral surgery: double dose twice daily versus standard dose four times daily (abstract). Pharmacotherapy 1991; 11(5): 370-5.
7. Esh CJ, Mauger AR et al. Acetaminophen (Paracetamol): Use beyond Pain Management and Dose Variability. Front Physiol 2017; 8: 1092.