Dosering av metformin ved PCOS
Fråga: En kunde i apoteket har fått forskrevet metformin mot polycystisk ovariesyndrom (PCOS) til bruk morgen og kveld. På grunn av GI-bivirkninger ønsker kunden å ta metformin til første og siste måltid om dagen, men ofte blir første måltid klokka 12. Det er ujevn spising om kvelden og kunden spurte om det gikk greit å ta kveldsdosen klokka 17. Siden dette ikke er til bruk mot diabetes så fant jeg ikke litteratur om dosering og tidsintervall. Er det greit med fem timers doseringsintervall når doseringen er to ganger daglig mot PCOS?
Sammanfattning: Bruk av metformin ved PCOS er utenfor godkjent indikasjon, og behandlende lege påtar seg derfor et særskilt ansvar for oppfølging av pasienten ved en slik forskrivning. Pasienten bør henvises til behandlende lege ved spørsmål om forskrivningen.
Vi har ved søk i medisinsk litteratur ikke funnet denne konkrete problemstillingen beskrevet, men ut ifra et farmakologisk perspektiv har vi ikke grunn til å tro at et kortere doseringsintervall skal være problematisk for behandling av PCOS med metformin. Rådet om inntak av metformin sammen med mat ser ut til å være begrunnet ut ifra å redusere risikoen for gastrointestinale bivirkninger. For å ytterligere redusere risikoen for bivirkninger, kan pasientens lege vurdere å dele daglig dose i flere (tre) doseringer.
Svar: Ifølge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til metformin er polycystisk ovariesyndrom (PCOS) ikke en godkjent indikasjon for bruk, og forslag til tidspunkt for administrering ved denne indikasjonen er derfor ikke angitt (1). Forskrivning av metformin ved PCOS er utenfor godkjent indikasjon, noe som innebærer at forskrivende lege tar på seg et særskilt ansvar for oppfølging av pasienten (2).
Som kjent er det anbefalt å ta metformin i forbindelse med måltid (med eller etter inntak av mat). Rådet om inntak med mat ser ut til å være begrunnet ut fra bivirkningsrisiko, for å redusere risikoen for gastrointestinale bivirkninger. Vi kan ikke se at det er grunnlag for å gi noe konkret råd om å administrere metformin på noen bestemt tid i forhold til måltid for å få best mulig blodsukkersenkende effekt (3).
PCOS og metformin
PCOS er en heterogen tilstand karakterisert av en kombinasjon av symptomer og tegn på androgenoverskudd og ovariell dysfunksjon med anovulasjon, infertilitet og hyperandrogenisme. PCOS er blant annet kjent for å gi en tre til fem ganger økt risiko for diabetes type 2, infertilitet og vektoppgang (4).
Bakgrunnen for at pasienten bruker metformin ved PCOS er ikke angitt, men flere kilder oppgir at bruk av metformin tabletter 850 mg to til tre ganger daglig kan overveies i tillegg til kost- og livsstilsendring ved graviditetsønske, da metformin kan øke ovulasjonsraten og sjansen for graviditet (4, 5). Norsk elektronisk legehåndbok angir at bruk av metformin kan vurderes i tillegg til kost- og livsstilsendring hos kvinner med PCOS og KMI >25 kg/m2, da metformin kan bidra til normalisering av insulinresistens, redusere s-testosteron-nivået og eventuelt gi et vekttap (4). Uptodate anbefaler ikke metformin som et terapeutisk førstevalg for noen indikasjoner hos pasienter med PCOS (6).
Farmakokinetikk
Ut i fra farmakokinetikken til metformin, vil man oppnå maksimal plasmakonsentrasjon innen 2,5 timer (1). Biotilgjengeligheten er 50–60 % ved peroral tilførsel, og denne reduseres noe ved samtidig inntak av mat (7). Etter peroralt inntak er halveringstiden mellom 4-6 timer (8).
Ved en dosering med 5 timers mellomrom (som kl. 12 og kl. 17), vil det gå 19 timer fra siste daglige inntak til første inntak neste dag. Ved dosering med 12 timers mellomrom, vil det gå 12 timer fra siste daglige inntak til første inntak neste dag. Differansen mellom 19 timer og 12 timer er 7 timer, noe som tilsvarer cirka 1 ½ halveringstid. Men samtidig vil startkonsentrasjonen være høyere når de to forutgående dosene er tatt med kun 5 timers intervall. Man kan dermed som et grovt anslag regne med at minimumskonsentrasjonen rett før dagens første dose tas vil være nede på omtrent halvparten ved inntak kl. 12 og 17, sammenlignet med ved et jevnt inntak, for eksempel kl. 12 og 24, eller 10 og 22 eller 08 og 20. Vi går ut fra at slike større svingninger i konsentrasjon i løpet av døgnet, som det vil bli ved ujevnt tidsmessig inntak, ikke vil bety noe for effekten av legemidlet – det generelle prinsippet er at det er arealet under tids-konsentrasjonskurven (AUC) (som vil være det samme ved de to doseringsalternativene) som i størst grad korrelerer med effekten av et legemiddel, i alle fall så lenge legemidlet er tilstede i kroppen gjennom hele døgnet.
Ved søk i medisinsk litteratur har vi ikke funnet denne konkrete problemstillingen beskrevet, men vi har heller ikke funnet dokumentasjon som tilsier at kortere doseringsintervall skal være problematisk for behandling ved PCOS.
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Glucophage. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 29. november 2022).
- Raknes G. Utenfor etiketten? Tidsskr Nor Laegeforening 2018; 138(17)).
- RELIS database 2023; spm.nr. 16716, RELIS Sør-Øst (www.relis.no)
- Norsk elektronisk legehåndbok. PCOS. https://legehandboka.no/ (1. september 2021).
- Vanky E et al. PCOS (Polycystisk ovariesyndrom). Norsk gynekologisk forening - Veileder i gynekologi (2023). https://www.legeforeningen.no.
- Barbieri RL, Ehrmann DA. Metformin for treatment of the polycystic ovary syndrome. Version 25.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 1. desember 2022).
- Norsk legemiddelhåndbok. Metformin. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert 20. september 2021).
- Micromedex® 2.0 (online). Metformin hydrochloride (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. september 2023).