Frågedatum: 2023-10-20

RELIS database 2023; id.nr. 9578, RELIS Midt-Norge

Homocysteinprøve ved folsyre-, kobolamin eller B6-mangel

Fråga: Er slik at homocystein kan være eneste screeningprøve, og når denne er 15 mikromol/L eller under, så kanfolsyre-, vitamin B12-mangel (kobolamin) eller vitamin B6-mangel utelukkes? Hvis pasienten bruker multivitamintilskudd medfolsyre 0,4 mg vil dette være nok til å holde homocystein innenfor referanseområdet, og føre til at vitaminB12-mangel kan overses? Dette gjelder ved screening av en selektert pasientgruppe med nevropsykiatriske symptomer og ofte ensidig kosthold og blant annet irritabelt tarmsyndrom. Det er ønske om å foreta "kloke valg", men ifølge Nasjonal brukerhåndbok for medisinsk biokjemi (og flere andre kilder), kan blant annet kobalaminmangel forekomme ved isolert forhøyet metylmaleonsyre (MMA).

Sammanfattning: Homocystein måles ved mistanke om kobalamin- og/eller folat-mangel når vanlig diagnostikk er usikker. Vi har ikke funnet svar på om homocystein kan være eneste screeningprøve for å utelukke folsyre-, B12-mangel (kobolamin) eller B6-mangel. I rundt 2% av tilfellene med kobalaminmangel måler man kun en isolert stigning av enten s-MMA eller p-homocystein. Dette kan ha sammenheng med nivået av s-folat. Dersom pasienten har lav kobalaminkonsentrasjon og samtidig uttalt folatmangel, vil kobalamin i hovedsak brukes ved omdanning av metylmalonyl-koenzym A og MMA vil synke mens homocystein stiger. Substitusjon med kun folat vil i da kunne redusere homocystein, og føre til at MMA øker. Dersom folatbehandling igangsettes, er det derfor viktig å kontrollere terapieffekten (folat, kobalamin, homocystein og MMA) etter 6-8 uker.

Svar: Indikasjonene for å måle homocystein i plasma er mistanke om kobalamin- og/eller folatmangel når vanlig diagnostikk er usikker. Det er særlig aktuelt ved s-kobalaminverdier mellom 200-300 mikromol/L og s-folat under 10 nmol/L. Eventuelt er det indikasjon ved kontroll av kobalamin- og folatbehandling, ved vurdering av risiko for arteriosklerotisk hjerte-karsykdom og ved mistanke om medfødt homocysteinuri. Referanseområdet for pasienter i alderen 15-65 år er under eller lik 15 mikromol/L (1).

Den intracellulære omsetningen av homocystein avhenger hovedsakelig av de tre vitaminene folat, vitamin B12 (kobolamin) og vitamin B6. Kobalamin- og/eller folatmangel hemmer remetylering av homocystein til metionin med det resultat at nivået av homocystein stiger, mens metioninnivået reduseres. P-homocystein er en følsom indikator for mangel på folat og kobalamin. Homocystein utgjør således et viktig koblingspunkt mellom kobalamin- og folatstoffskiftet og forklarer det biokjemiske grunnlaget for den kjente kliniske sammenhengen mellom kobalaminmangel og forstyrrelser i folatomsetningen (2). Vi har ikke funnet at homocystein kan være eneste screeningprøve for å utelukke folsyre-, kobolamin eller B6-mangel.


Vitamin B12 i serum analyseres ved utredning av anemi, og ved mistanke om kobalaminmangel som årsaktil nevrologiske eller psykiske plager. Ved kobalaminmangel kan nevrologiske symptomer debutere føranemien. Kobalaminmangel gir uspesifikke symptomer og kan være vanskelig å diagnostisere. Demetabolske markørene homocystein og MMA begynner begge å stige som tegn på ikke optimalintracellulær kobalaminstatus, når s-kobalamin faller under 550 mikromol/L, og stiger kraftig ved verdier<275-300 mikromol/L, hos pasienter med normal s-folat og normal nyrefunksjon. Referanseområdet forvitamin B12 i serum er 186-645 mikromol/L. Høye vitamin B12-verdier forekommer ved behandling med kobalamin, vedflere kreftsykdommer, blant annet leukemier og hepatomer, primær polycytemi og ved levercelleskade. Detkan foreligge en funksjonell intracellulær kobalaminmangel til tross for høye serumverdier, for eksempel vedalkoholisk levercirrhose. Ved ekstremt høye vitamin B12-verdier (>800-1000 mikromol/L) hos ikke-substituerte pasienterbør pasienten eventuelt utredes. Østrogenbehandling kan gi lave verdier, og måling av vitamin B12 hos kombinasjons-p-pille-brukere anbefales derfor ikke, med mindre det foreligger kliniske symptomer og/eller laboratoriefunnforenelig med vitamin B12-mangel. Medisinsk biokjemi ved St.Olavs hospital anbefaler da at en også får målt MMAi serum og eventuelt homocystein i plasma (3).


Tilfeldig og forbigående lavt inntak av folat kan gi lave folat-verdier i serum uten at folatmangel foreligger.Referanseområdet er under eller lik 7 nmol/L. Folatmangel kan skyldes nedsatt inntak (feilernæring), øktinaktivering (alkoholmisbruk), økt forbruk (graviditet, leukemi og hemolytiske anemier) eller forstyrretfolatmetabolisme (4). Vi har ikke funnet opplysninger om tilførsel av folsyre 0,4mg daglig vil være nok til å holde homocystein innenfor referanseområdet, og føre til at vitamin B12-mangel kan overses. Vi har forhørt oss om dette med Avdeling for medisinsk biokjemi, og vil komme tilbake med utfyllende opplysninger hva dette angår når svaret foreligger (5).

Indikasjonene for å måle MMA i serum er utredning av anemi, utredning av kobalaminmangel når tradisjonell diagnostikk er usikkersærlig ved kobalaminverdier i serum mellom 100 - 300 mikromol/L, behandlingskontroll ved kobalaminsubstitusjon og mistanke om kobalaminmangel som årsak til nevrologiske eller psykiske plager (ved kobalaminmangel kan nevrologiske symptomer debutere før anemien). Kun høye verdier har klinisk betydning. Kobalaminmangel gir en økning i s-MMA, som gjerne stiger til 0,5-10 mikromol/L avhengig av graden av mangel. Langt høyere verdier, opptil 100 mikromol/L, kan ses ved alvorlig kobalaminmangel. Høy s-MMA alene har en sensitivitet på minst 98% for påvisning av kobalaminmangel. S-MMA har også en relativt høy spesifisitet for kobalamimmangel når det ikke foreligger nyresvikt. Ved kobalaminmangel øker både s-MMA og p-homocystein. Ved folatmangel eller vitamin B6-mangel forventer man økt p-homocystein og normal s-MMA (6).

Måling av serum-MMA kan brukes som behandlingskontroll. Kontrollprøve kan tas allerede 1-2 uker etter start med vitamin B12-substitusjon. Normalisering eller fall av s-MMA-konsentrasjonen med mer enn 30-50% er tidlig tegn på terapirespons. I rundt 2% av tilfellene med kobalaminmangel måler man kun en isolert stigning av enten s-MMA eller p-homocystein. Dette kan ha sammenheng med nivået av s-folat. Dersom pasienten har lav kobalaminkonsentrasjon og samtidig uttalt folatmangel, vil kobalamin i hovedsak brukes ved omdanning av metylmalonyl-koenzym A og MMA vil synke mens homocystein stiger. Substitusjon med kun folat vil i da kunne redusere homocystein, og føre til at MMA øker. Dersom folatbehandling igangsettes, er det derfor viktig å kontrollere terapieffekten (folat, kobalamin, homocystein og MMA) etter 6-8 uker. Andre årsaker til høy s-MMA kan være nyresvikt, og da er økningen moderat og som regel <0,50 mikromol/L hos pasienter med s-kreatinin <700 mikromol/L. Ved bakteriell overvekst av gramnegative, anaerobe mikrober i tynntarmen produserer bakteriene store mengder av propionsyre. S-MMA normaliseres i disse tilfellene ikke ved kobalaminsubstitusjon, dette skjer som regel først etter antibiotikabehandling. Bakteriell overvekst kan også føre til malabsorpsjon av kobalamin. Høye verdier kan også ses hos pasienter med ulike gendefekter i omsetningen av metylmalonyl-koenzym A (6).

Kobalaminmangel kan forårsake nevropsykiatriske symptomer uten at det foreligger hematologiske funn. Selv marginal økning av s-MMA bør tas alvorlig hos pasienter med nevropsykiatriske symptomer. En selektiv kobalaminmangel i nervecellene i sentralnervesystemet er mulig uten at metabolittene i serum øker i særlig grad (6).

Vitamin B6 i plasma måles ved vurdering av vitamin B6-ernæringsstatus, blant annet hos pasienter med høy s-homocystein av ukjent årsak, og ved polyneuropatier og CNS-symptomer av ukjent årsak, spesielt hos eldre. Konsentrasjoner under rundt 20 nmol/L regnes som uttrykk for vitamin B6-mangel, og kan være forårsaket av for lavt inntak i kosten, malabsorpsjon eller som følge av langvarig legemiddelbehandling, blant annet med isoniazid, penicillamin, hydralazin eller levodopa. Verdier i området 20-30 nmol/L regnes som en «gråsone» med tanke på vitamin B6-mangel (7).

1. Labhåndbok. Avdeling for medisinsk biokjemi, St.Olavs hospital. Homocystein i plasma. https://data.stolav.no/eqspublic/Stolav-Medisinsk_biokjemi/docs/doc_47559/index.html (Lest: 20. oktober 2023).
2. Norsk forening for medisinsk biokjemi. Nasjonal brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. Versjon 4.1. http://brukerhandboken.no/ (Sist oppdatert:10. november 2021).
3. Labhåndbok. Avdeling for medisinsk biokjemi, St.Olavs hospital. Vitamin B12 i serum. https://data.stolav.no/eqspublic/Stolav-Medisinsk_biokjemi/docs/docs/doc_47077/index.html (Lest: 20. oktober 2023).
4. Labhåndbok. Avdeling for medisinsk biokjemi, St.Olavs hospital. Folat i serum. https://data.stolav.no/eqspublic/Stolav-Medisinsk_biokjemi/docs/doc_47389/index.html (Lest: 20. oktober 2023).
5. Overlege. Avdeling for medisinsk biokjemi, St. Olavs hospital, pers.medd. 20. oktober 2023.
6. Labhåndbok. Avdeling for medisinsk biokjemi, St.Olavs hospital. Metylmalonsyre i serum https://data.stolav.no/eqspublic/Stolav-Medisinsk_biokjemi/docs/doc_47446/index.html (Lest: 20. oktober 2023).
7. Labhåndbok. Avdeling for medisinsk biokjemi, St.Olavs hospital. Vitamin B6 i plasma. https://data.stolav.no/eqspublic/Stolav-Medisinsk_biokjemi/docs/doc_47076/index.html (Lest: 20. oktober 2023).