Hyponatremi/bivirkninger av valsartan og antidepressiva
Fråga: Hvor stor er risikoen for hyponatremi (og eventuelt andre bivirkninger) ved å kombinere valsartan (Diovan) og antidepressiva hos en pasient i 60-årene? Forstår det som at kombinasjonen ikke er kontraindisert, men at forsiktighet bør utvises. Er det noen antidepressiva som er gunstigere enn andre? Hvor ofte bør man kontrollere blodprøver? Er risiko relevant ved kortvarig bruk av andtidepressiva, for eksempel noen måneder for å dempe angst?
Sammanfattning: Hyponatremi av antidepressiva oppstår vanligvis tidlig etter oppstart og som oftest innen 2-4 uker og antidepressiv behandling i noen måneder vil følgelig ikke redusere risiko for hyponatremi sammenlignet med lengre behandling. Antidepressiva og valsartan i kombinasjon med diuretikum øker risiko for hyponatremi, men antidepressiva med valsartan alene vurderes ikke å gi økt risiko for hyponatremi utover risikoen ved antidepressiva alene. Mianserin er ikke assosiert med hyponatremi og kan derfor være et fornuftig valg ved indikasjon med tanke på risiko for hyponatremi. Oppfølging med natriummålinger før oppstart og den første måneden etter oppstart med antidepressivum bør vurderes.
Svar: Antidepressiva
Behandling med selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), selektive noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) og trisykliske antidepressiva (TCA) er alle assosiert med hyponatremi som bivirkning. Forekomsten varierer noe for de enkelte virkestoffene, men for alle er dette i størrelsesorden 1-10% og høyere hos pasienter over 65 år, kvinner eller pasienter som har en historie med hyponatremi (1-4). Virkningsmekanismen for antidepressivaindusert hyponatremi er ikke sikkert klarlagt, men antas å skyldes Syndrome of inappropriate secretion of antiduretic hormone (SIADH) via økt produksjon av antidiuretisk hormon eller økt renal respons på antidiuretisk hormon (3, 4).
Det er vanskelig å skille absolutt mellom ulike grupper og virkestoffer ettersom studier presenterer noe ulike verdier og endepunkter. En dansk retrospektiv registerbasert kohortstudie fra 2016 angir at assosiasjonen til hyponatremi er sterkest for citalopram og svakest for duloksetin, venlafaksin og mirtazapin (3). Mianserin var ikke assosiert med hyponatremi og dette er ikke angitt som en kjent bivirkning av legemidlet i den godkjente norske preparatomtalen (3, 5). En japansk retrospektiv kohortstudie blant pasienter over 60 år fra 2022 fant at assosiasjonen til hyponatremi var svakest for mirtazapin, fluvoksamin og milnaciprin. Mianserin var ikke inkludert i denne studien og antallet inkluderte pasienter vesentlig lavere enn i den danske studien (4).
Hos pasienter med tidligere eller mistenkt hyponatremi, uavhengig av årsak, som starter opp med et nytt antidepressivt legemiddel som kan gi hyponatremi, bør det måles natriumnivå før oppstart og deretter i løpet av de første ukene etter oppstart med legemidlet. Hvis pasienten får hyponatremi av legemidlet, er det sannsynlig at dette skjer tidlig etter oppstart og som oftest innen 2-4 uker (1, 3, 4).
Valsartan
Hyponatremi er en kjent bivirkning av valsartan, men med ukjent forekomst (6). Hyponatremi er derimot en kjent, vanlig (1-10%) bivirkning for kombinasjonspreparatet med valsartan og hydroklortiazid. Dette er naturlig da hydroklortiazid øker diuresen og reduserer reabsoprsjonen av natrium. Den hyponatremiske effekten av diuretika kan forsterkes av samtidig behandling med legemidler som blant annet antidepressiva (7).
Det har blitt postulert at angiotensin II-hemmere, som valsartan, gjennom blokkering av angiotensin I-reseptoren fører til redusert angiotensin II-mediert tubulær reabsorpsjon av natrium. De fleste tilfeller av rapportert alvorlig hyponatremi etter behandling med angiotensin II-hemmere er hos pasienter som har fått kombinasjonspreparat med tiazid-diuretikum, og hos pasienter med relevant komorbiditet eller andre legemidler som kan gi hyponatremi (8).
Andre bivirkninger og interaksjon
Legemiddelkombinasjoner der begge legemidlene gir samme type bivirkninger kan føre til farmakodynamiske interaksjoner. Interaksjonsdatabaser oppgir hovedsakelig farmakokinetiske interaksjoner, og sjelden farmakodynamiske interaksjoner, utenom i noen tilfeller der dette er kjent og konsekvensene kan bli alvorlige. For valsartan, hydroklotiazid, SSRI og mianserin angir både norske og svenske interaksjonsdatabaser at farmakodynamisk interaksjonsproblematikk (resulterende i hyponatremi) gjelder hydroklortiazid og SSRI, men ingen slike interaksjoner angis mellom valsartan og mianserin eller SSRI (9, 10).
Det er ikke mulig å forutsi risiko for hyponatremi for hver enkelt pasient, før oppstart med et antidepressivt legemiddel, basert på populasjonsdata fra studier. Oppfølging med natriummålinger før oppstart og den første måneden etter oppstart med antidepressivum vil avdekke eventuell hyponatremi under samtidig behandling med valsartan og antidepressivum.
- RELIS database 2023; spm.nr. 9282, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
- RELIS database 2023; spm.nr. 700, ULIC. (www.svelic.se)
- Leth-Møller KB, Hansen AH. Antidepressants and the risk of hyponatremia: a Danish register-based population study. BMJ Open 2016; 6(5): e011200.
- Nagashima T, Hayakawa T et al. Identifying Antidepressants Less Likely to Cause Hyponatremia: Triangulation of Retrospective Cohort, Disproportionality, and Pharmacodynamic Studies. Clin Pharmacol Ther 2022; 111(6): 1258-67.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Mianserin Mylan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 12. mars 2020).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Diovan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 1. juli 2020).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Diovan Comp. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 8. februar 2022).
- Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 27. oktober 2023).
- Stockholms läns landsting. Janusmed interaktioner. https://janusmed.sll.se/ (Sist oppdatert: dd. måned åååå).