Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Forverrelse av KOLS ved bruk av etanercept



Fråga: En pasient med KOLS grad fire har etter oppstart med etanercept (Erelzi) for noen år tilbake fått drastisk KOLS-forverrelse. Pasienten gikk fra å kunne bli forkjølet med normale symptomer til å få lungebetennelse og sepsis, og har nå alvorlig respirasjonssvikt. Kan behandlingen med etanercept ha vært med på å forårsake forverrelsen av pasientens KOLS?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet studier som har sett på forverrelse av KOLS-sykdommen ved bruk av TNF-alfa-hemmere. Heller motsatt er det gjennomført studier som har evaluert effekten av TNF-alfa-hemmere som behandling ved KOLS-forverrelse. Resultatene er noe sprikende, men effekten med TNF-alfa-hemmere ved KOLS-forverrelse synes eventuelt å være beskjeden.

Med tanke på at luftveisinfeksjoner er kjente bivirkninger av etanercept, og KOLS-forverring defineres som økte luftveisplager utover det vanlige, er det naturlig å tenke at etanercept kan gi indirekte KOLS-forverrelser. Basert på informasjonen som foreligger kan vi ikke vurdere om den aktuelle pasientens KOLS kan ha blitt forverret ved bruk av etanercept.

Svar: Alvorlighetsgraden av KOLS avgjøres av symptombelastningen, hyppigheten av KOLS-forverringer (eksaserbasjoner) og obstruksjonsgraden målt med spirometri (1).

KOLS-forverringer er definert som hendelser med økte luftveisplager utover vanlige, daglige variasjoner i symptomer. Mikroorganismer spiller en rolle ved de fleste forverringene. En kombinasjon av virus- og bakterieinfeksjon er ikke uvanlig ved alvorlig KOLS. Rene bakterielle infeksjoner forekommer hyppigst ved alvorlig KOLS. Patogene bakterier kan også ofte isoleres fra nedre luftveier hos KOLS-pasienter i stabil fase. Signifikant endret sammensetning og mengde av patogene bakterier kan ses under forverringer (2).

I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til etanercept oppgis infeksjon, inkludert øvre luftveisinfeksjon og bronkitt, som en svært vanlig (>10%) bivirkning, og alvorlige infeksjoner, som pneumoni og sepsis, angis som en mindre vanlig (<1%) bivirkning av legemidlet (3). Det foreligger ikke informasjon om av KOLS-forverring spesifikt i SPC og andre monografier til etanercept (3-5). Vi har ikke funnet studier som har sett på forverrelse av selve KOLS-sykdommen ved bruk av TNF-alfa-hemmere. Med tanke på at luftveisinfeksjoner er kjente bivirkninger av etanercept, og KOLS-forverring defineres som økte luftveisplager utover det vanlige, er det naturlig å tenke at etanercept kan gi indirekte KOLS-forverring.

Tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa) antas å bidra i patofysiologien til KOLS blant annet ved å oppregulere uttrykket av adhesjonsmolekyler som resulterer i inflammatorisk celletilstrømning og videre fremming av blant annet vevsskade (6).

TNF-alfa-hemmere er brukt i behandling av flere lungesykdommer, inkludert astma, sarkoidose og lungefibrose. Behandlingen har gitt tvetydige fordelaktige resultater, vanligvis beskrevet i kasusrapporter eller små studier, men ikke replikert i større studie. Fordeler med TNF-alfa-hemmer-behandling har ikke blitt observert ved KOLS (7).

I en kunnskapsoppsummering oppgis det at, til tross for evidens som tyder på at TNF-alfa spiller en rolle i patofysiologien til KOLS, har TNFa-hemmere kun vist begrenset klinisk effekt (6). Hos pasienter med revmatoid artritt og KOLS reduserte bruk av etanercept, KOLS-innleggelser, noe man ikke fant for infliksimab, en annen TNF-alfa-hemmer (6, 8).

I en dobbeltblindet, randomisert, kontrollert studie (RCT), hadde etanercept ikke bedre effekt ved behandling av akutt forverring av KOLS sammenlignet med standardbehandling med prednisolon. Totalt sett ble etanercept godt tolerert og det forelå ingen uventede hendelser i studiepopulasjonen (6, 9).

Tilsvarende hadde infliksimab i en kontrollert studie ingen gunstig effekt hos pasienter med mild, moderat eller alvorlig KOLS. Det ble ikke rapportert om signifikante hendelser med tanke på sikkerhet ved bruk av infliksimab hos KOLS-pasienter (6, 10).

Årsaken til manglende effekt av TNF-hemmere ved KOLS er uklar. KOLS er en heterogen inflammatorisk sykdom mediert av flere cytokiner, og det er mulig at blokkering av bare ett cytokin ikke er tilstrekkelig for å kontrollere sykdommen sykdomspatologien (6).

For at årsakssammenhengen mellom legemiddel og bivirkning skal vurderes som sikker, skal det i henhold til internasjonale retningslinjer være en reaksjon, inklusive patologiske laboratorieprøver, som skjer i tidsmessig relasjon til bruk av et legemiddel, og som ikke kan forklares ved underliggende sykdom, andre legemidler eller kjemikalier. Bedring ved seponering (dechallenge) skal være klinisk sannsynliggjort og reaksjonen må bekreftes ved provokasjon (rechallenge) hvis nødvendig (11).

Hvis KOLS-forverring mistenkes som bivirkning ved bruk av etanercept hos den aktuelle pasienten, anbefales det å melde dette som bivirkning av legemidlet via melde.no

Referenser:
  1. Norsk elektronisk legehåndbok. Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). https://legehandboka.no/ (Sist endret: 26. september 2023).
  2. Helsedirektoratet. Kols-forverring. https://www.helsedirektoratet.no/ (sist oppdatert: 16. november 2021).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Erelzi. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 4. august 2023).
  4. Lexicomp in UpToDate. Etanercept: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 1. november 2023).
  5. Micromedex® 2.0 (online). Etanercept (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 1. november 2023).
  6. Malaviya R, Laskin JD et al. Anti-TNFα therapy in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther. 2017; 180: 90-8.
  7. Kirkham B. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: An overview of adverse effects. Version 31.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 29. september 2021).
  8. Suissa S, Ernst P et al. TNF-alpha antagonists and the prevention of hospitalisation for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2008; 21(1): 234-8.
  9. Aaron SD, Vandemheen KL et al. TNFα antagonists for acute exacerbations of COPD: a randomised double-blind controlled trial. Thorax. 2013; 68(2): 142-8.
  10. van der Vaart H, Koëter GH et al. First study of infliximab treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(4): 465-9.
  11. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000; 356(9237): 1255-9.