Frågedatum: 2023-11-23

RELIS database 2023; id.nr. 9624, RELIS Midt-Norge

Behandling med valproat mot depresjon ved bipolar lidelse

Fråga: Valproat har lenge vært brukt ved bipolar lidelse, oftere for å forebygge mani enn depresjon, men finnes det også noe evidens for behandling og forebygging av depressive episoder? Hvordan er evidensen for effekten av valproat i behandling og forebygging av depresjon?

Sammanfattning: Valproat anbefales som en del av andrevalget i behandling av depressive episoder ved bipolar lidelse I. Det mangler store, gode studier med lengre varighet som kan dokumentere den lovende effekten mot depresjon, som er antydet i små, eldre studier. Dokumentasjonen for bruk av valproat ved forebygging av depressive episoder ved bipolar lidelse gir ingen klare konklusjoner, selv om studier av blant annet valproat og risperidon i kombinasjon med litium virker lovende. Det er ikke påvist sikre forskjeller i effekt mellom litium og valproat, heller ikke ved bipolar lidelse med raskt vekslende sykluser.

Svar: Valproat ved behandling av bipolar depresjon
De nasjonale retningslinjene for behandling av bipolare lidelser angir at valproat, på linje med lamotrigin monoterapi, inngår som en del av andrevalget i kombinasjon med et antidepressivt middel. Dette gjelder ved behandling av akutte depressive episoder ved biolar lidelse type I hos voksne. Som andrevalg kan både litium, valproat, karbamazepin og antipsykotika kombineres med et antidepressiva. Kvetiapin angis som førstevalget ved både bipolar depresjon type I og II. Valproat inngår ikke som andrevalg mot akutte depressive episoder ved bipolar lidelse type II er (1).

Valproat er, ifølge retningslinjene, undersøkt for behandling av depresjon i fire små studier med motstridende resultater (1). Effekten av valproat ble testet mot placebo i en dobbelblindet randomisert kontrollert studie (RCT) med 25 pasienter i depressiv fase av bipolar lidelse type I. Det var flest menn inkludert i undersøkelsen, og et lavt antall pasienter, men resultatene viste bedring i både depresjon og angst ved bipolar lidelse, sammenlignet med placebo. Forfatterne konkluderte med at de positive resultatene gir grunn til å gjennomføre større studier av behandling med valproat ved bipolar depresjon. Bakgrunnen for studien var lovende resultater i en eldre studie av behandling med valproat ved unipolar depresjon (2) og en dobbeltblindet studie av behandling for akutt mani ved bipolar lidelse, som sammenlignet valproat, litium og placebo. Den antydet at pasienter med depressive symptomer før behandling fortrinnsvis responderte på valproat sammenlignet med litium eller placebo (3).

I en stratifisert, dobbeltblindet RCT fikk 18 akutt deprimerte bipolare polikliniske pasienter enten valproat monoterapi eller placebo i seks uker. Klinisk vurdering med Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) viste signifikant større reduksjon i MADRS-skår sammenlignet med placebo, med en absolutt effektstørrelse på 13,6 poeng med valproat mot 1,4 poeng med placebo. Det ble sett bedre effekt på depressive kjernesymptomer enn på angst- eller søvnløshetssymptomer (4).

En dobbeltblindet RCT sammenlignet behandling av bipolar depresjon hos 27 pasienter som var i depressiv fase og som enten stod på litium (19 pasienter) eller valproat (åtte pasienter), med tillegg av paroksetin eller tillegg av et stemningsstabiliserende legemiddel (litium eller valproat). Begge behandlingsgruppene fikk bedring av depresjonen, men det ble sett større nytte ved tillegg av paroksetin enn av stemningsstabiliserende legemiddel (5).

En dobbeltblindet RCT med 96 pasienter, der 56 fikk kvetiapin og litium eller valproat og 49 fikk placebo og litium eller valproat, så på behandlingseffekt av kombinasjonsbehandling ved bipolar akutt mani over tre uker. Kvetiapin i kombinasjon med litium eller valproat ble godt tolerert og viste bedre effekt enn litium eller valproat i monoterapi ved bipolar mani (6).

Valproat ved forebygging av depressive episoder ved bipolar lidelse
Målet for vedlikeholdsbehandlingen er, som kjent, å forebygge nye episoder, lindre symptomer som opptrer mellom episodene, normalisere funksjonsnivået og hindre komplikasjoner som rusmiddelproblemer og selvmord. Vedlikeholdsbehandling er særlig aktuelt ved bipolar lidelse type I, og det anbefales ofte livslang medikamentell profylakse (1).

Sammenlignet med lamotrigin beskytter litium dårligere mot depresjon, og det er ikke påvist sikre forskjeller i effekt mellom litium og valproat, heller ikke ved bipolar lidelse med raskt vekslende sykluser (7).

Effekten av valproat i vedlikeholdsbehandlingen er undersøkt i to placebokontrollerte studier som ga uklare resultater (8, 9). Den forebyggende effekten av valproat er sammenlignet med litium i to studier, der det ikke ble funnet noen forskjeller mellom de to legemidlene (10, 11). Den ene studien, en RCT med 18 måneders varighet, besto av 139 barn og unge i alderen 5-17 år med både bipolar lidelse type I og II. Utredningsverktøyet Childrens Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) ble brukt i vurdering av depresjonssymptomer. Både valproat og litium i monoterapi hadde forebyggende effekt, men man fant ingen forskjeller mellom dem. Resultatene er sammenlignbare med en dobbeltblindet vedlikeholdsstudie av lignende design utført hos voksne (12). Hos voksne var depresjon den vanligste stemningstilstanden assosiert med symptomatisk tilbakefall, mens i denne pediatriske studien var det sjeldent at depresjon førte til tilbakefall (11). En annen studie over seks måneder blant barn og unge fant man ingen effekt av valproat sammenlignet med placebo (13).

En nyere litteraturgjennomgang angir at valproat har dårligere effekt enn litium i vedlikeholdsbehandling der man ser på tilbakefall av maniske og depressive episoder (14). Studier av ulike kombinasjoner av litium og andre legemidler, som risperidon og valproat, virker lovende, men gir ingen klare konklusjoner (1). En studie har vist at vedlikeholdsbehandling med valproat i tillegg til litium og psykososial behandling ved bipolar lidelse og alkoholavhengighet reduserte alkoholkonsumet, uavhengig av effekter på stemningsleiet og forløpet av den bipolare lidelsen (8).

I mangel på god dokumentasjon på spesifikke behandlinger mot raskt vekslende sykluser ved bipolar lidelse, anbefaler National Institute for Health and Care Excellence (NICE) retningslinjer å behandle pasienter disse pasientene på samme måte som pasienter uten raskt vekslende sykluser. For pasienter som presenterer en akutt depressiv episode, foreslår NICE-retningslinjer olanzapin og fluoksetin i kombinasjon, lamotrigin eller kvetiapin. Forfatterne av en systematisk litteraturgjennomgang fra 2022 fant kun dokumentasjon for det siste. Som profylakse foreslår NICE-retningslinjene litium, og hvis dette ikke er tilstrekkelig, gis tillegg av valproat. Forfatterne av den systematiske gjennomgangen fant heller ikke data på dette. Andre midler, som klozapin og risperidon ble foreslått å være gunstige og forfatterne anbefaler videre studier for å utforske deres rolle i behandlingen av raskt vekslende sykluser ved bipolar lidelse (15).

Selv om valproat er effektiv ved mani, er effektiviteten ved depresjonsepisoder og langsiktig forebygging av tilbakefall ikke tilstrekkelig undersøkt. Sikkerheten ved bruk av valproat må tas i betraktning, særlig bivirkninger som menstruasjonsforstyrrelser hos kvinner i reproduktiv alder, en assosiasjon med polycystisk ovariesyndrom, hepatotoksisitet, pankreatitt og teratogenisitet. Eksponering for valproat under graviditet, spesielt i første trimester, er assosiert med en doseavhengig risiko for alvorlige misdannelser sammenlignet med risikoen i en populasjon uten eksponering. Risikoen for ryggmargsbrokk med valproateksponering er høyere enn risikoen i den generelle befolkningen. Folattilskudd ser ikke ut til å forhindre nevralrørsdefekter i svangerskapet hos kvinner som bruker valproat (14)

1. Helsedirektoratet. Nasjonal fagleg retningslinje for utgreiing og behandling av bipolare lidingar. https://www.helsedirektoratet.no/ (Sist oppdatert: 13. juni 2022).
2. Davis LL, Kabel D. et al. Valproate as an antidepressant in major depressive disorder. Psychopharmacol Bull 1996; 32: 647-52.
3. Davis LL, Bartolucci A et al. Divalproex in the treatment of bipolar depression: a placebo-controlled study. J Affect Disord 2005; 85(3): 259-66.
4. Ghaemi SN, Gilmer WS et al. Abstract. Divalproex in the treatment of acute bipolar depression: a preliminary double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study. J Clin Psychiatry 2007; 68(12): 1840-4.
5. Young LT, Joffe RT et al. Doubleblind comparison of addition of a second mood stabilizer versus an antidepressant to an initial mood stabilizer for treatment of patients with bipolar depression. Am J Psychiatry 2000; 157(1): 124-6.
6. Sachs G, Chengappa KN et al. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2004; 6(3): 213-23.
7. Calabrese JR, Keck PE et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005; 162(7): 1351-60.
8. Salloum IM, Cornelius JR et al. Efficacy of valproate maintenance in patients with bipolar disorder and alcoholism: a doubleblind placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 2005; 62(1): 37-45.
9. Bowden CL, Calabrese JR et al. A random ized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57(5): 481-9.
10. Revicki DA, Hirschfeld RM et al. Effective ness and medical costs of divalproex versus lithium in the treatment of bipolar disor der: results of a naturalistic clinical trial. J Affect Disord 2005; 86(2-3): 183-9.
11. Findling RL, McNamara NK et al. Double-blind 18-month trial of lithium versus divalproex maintenance treatment in pediatric bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005; 44(5): 409-17.
12. Calabrese J, Shelton M et al. A 20-month, double-blind, maintenance study of lithium vs. divalproex monotherapy in bipolar I and II disorder accompanied by rapid cycling. Bipolar Disord 2003; 5: 38.
13. Wagner KD, Redden L et al. A Double Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Divalproex Extended-Release in the Treatment of Bipolar Disorder in Children and Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2009; 48(5): 519-32.
14. McIntyre RS, Berk M et al. Bipolar disorders. Lancet. 2020; 396(10265): 1841-56.
15. Roosen L, Sienaert P. Evidence-based treatment strategies for rapid cycling bipolar disorder, a systematic review. J Affect Disord. 2022; 311: 69-77.