Ziprasidon og perikarditt/pleuroperikarditt
Fråga: En pasient som behandles med ziprasidon (Zeldox) kapsler fikk feber, brystsmerter og hodepine etter å ha stått på maksimal døgndose ziprasidon 80 mg x2 i ti dager. Behandling med ziprasidon var startet omtrent en måned tidligere, og var trappet gradvis opp. Pasienten ble innlagt med mistanke om pleuroperikarditt, og ble behandlet med ibuprofen og kolkisin. Det ble ikke funnet holdepunkter for DRESS grunnet ikke utslett, ingen eosinofili og ingen trombocytose. Perikarditt er i bedring biokjemisk, og pasienten har nå lett økte leverenzymer. Pasienten får nå ziprasidon 40 mg x2. Kan ziprasidon være årsak til perikarditt?
Pasienten har følgende kjente CYP avvik: ultrarask aktivitet i CYP2D6, økt aktivitet i CYP1A2 og redusert aktivitet i CYP2C19.
Sammanfattning: Perikarditt/pleuroperikarditt er ikke en kjent bivirkning av ziprasidon. Det kan ut ifra tilgjengelig informasjon likevel ikke sikkert utelukkes at pasientens perikarditt kan skyldes behandlingen med ziprasidon. Vi vurderer at det kun er en mulig årsakssammenheng, og ikke en sannsynlig eller sikker årsakssammenheng, mellom mistenkt bivirkning og ziprasidon.
Svar: Perikarditt og pleuroperikarditt
Perikarditt er en betennelse av perikard, også kalt hjerteposen, og er oftest forårsaket av virusinfeksjon eller oppstår etter akutt hjerteinfarkt. Virusinfeksjoner og idiopatiske tilfeller utgjør til sammen over 90% av alle tilfeller av perikarditt. Sjeldnere årsaker er bindevevssykdommer, uremi, malign sykdom, stråleskade eller bakteriell infeksjon. Globalt er tuberkulose en hyppig årsak til perikarditt (1). Legemiddelrelaterte årsaker er sjeldne, men omfatter bruk av legemidler som utøver immunrespons og som kan gi legemiddelindusert lupus (som isoniazid), hypersensitivitetsperikarditt med eosinofili (som penicilliner) eller perikardiell- og myokardiell involvering (som doxorubicin og cyklofosfamid) (2). Pleuroperikarditt er betennelse i både brysthinnen og hjerteposen (3).
Perikarditt/pleuroperikarditt og ziprasidon
Perikarditt/pleuroperikarditt er i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til ziprasidon kapsler ikke angitt å være en kjent bivirkning i seg selv, men perikarditt angis å være én av flere faktorer som kan inngå i den alvorlige og kjente hudbivirkningen DRESS (legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer) (4). I det aktuelle tilfellet sees verken utslett eller eosinofili, slik at bivirkningen DRESS er utelukket.
Perikarditt/pleuroperikarditt er heller ikke i monografidatabasen Micromedex rapportert som selvstendig bivirkning av ziprasidon, men perikarditt er rapportert assosiert til DRESS (5).
Ved søk i medisinsk litteratur har vi ikke funnet artikler eller kasuistikker hvor perikarditt/pleuroperikarditt ved bruk av ziprasidone er beskrevet.
I klinisk praksis er ofte akutt perikarditt ledsaget til en viss grad av betennelse i hjertemuskelen (myokarditt) (6). Tilstanden betegnes da som myoperikarditt. For ordens skyld har vi ved søk i medisinsk litteratur heller ikke funnet publikasjoner hvor myoperikarditt ved bruk av ziprasidone er beskrevet.
I Verdens helseorganisasjons (WHO) internasjonale bivirkningsdatabase* foreligger det kun én rapport hvor "pericarditis" er satt i mistenkt sammenheng med bruk av ziprasidon. Søket ble utført på pericarditis, pleuropericarditis og myopericarditis. En disproporsjonalitetsanalyse basert på det totale antallet rapporter i databasen antyder at antall rapporter meldt inn er langt lavere enn forventet antall rapporter (16 rapporter). Det er ikke gitt ytterligere detaljer som kan hjelpe i årsaksvurderingen i denne rapporten (7). Opplysning om bruk av andre legemidler, samt vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken er generelt mangelfull i dette materialet. Bivirkningen kan i mange av bivirkningsrapportene være meldt som en mistenkt bivirkning i et større symptombilde. På grunn av muligheten for under- eller overrapportering av bivirkninger generelt sier dataene i databasen dessverre ingenting om eventuell frekvens av de meldte bivirkningene og de kan ikke dokumentere en sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen, eller fravær av en slik sammenheng.
Perikarditt/pleuroperikarditt og andre antipsykotika
Perikarditt/pleuroperikarditt er en kjent, men sjelden (<0,1%) bivirkning av klozapin (8), men er ikke en kjent bivirkning for andre antipsykotika på det norske markedet (9). Det finnes enkeltkasuistikker der perikarditt eller myoperikarditt mistenkes som mulig bivirkning ved bruk av kvetiapin (10, 11).
CYP-avvik
Ziprasidon kan være en moderat hemmer av CYP2D6. Dette kan teoretisk påvirke metabolismen av eventuelle andre legemidler pasienten bruker, som metaboliseres via CYP2D6. Enzymet som i størst grad bidrar i metabolismen av ziprasidon er CYP3A4, med et potensielt mindre bidrag fra CYP1A2. CYP219 er ikke nevnt i legemidlets preparatomtale (4). Oppsummert er det ikke grunn til å tro at pasientens CYP-avvik har innvirkning på serumkonsentrasjonen av ziprasidon.
Leverpåvirkning og ziprasidon
Unormale resultater på leverfunksjonstester er i SPC angitt som en kjent, mindre vanlig (<1%) bivirkning av ziprasidon (4).
Bivirkningsdiagnostikk
Bivirkningsdiagnostikk krever en fullstendig legemiddelanamnese som må omfatte alle legemidler (også kosttilskudd og plantebaserte legemidler), doser, eksposisjonstid, tidligere reaksjoner og tidsrelasjon mellom bruk og symptomdebut, samt utfall av seponering (12). Det er viktig at det sees på om eventuelt andre legemidler i bruk kan ha forårsaket hendelsen, og at ikke-medikamentelle årsaker til pasientens symptomer utredes.
En nær tidsrelasjon mellom oppstart eller doseøkning av et legemiddel og symptomdebut øker sannsynligheten for at det er en årsakssammenheng mellom legemidlet og mistenkt bivirkning. Likevel vurderer vi årsakssammenhengen mellom mistenkt bivirkning og ziprasidon kun som mulig: En reaksjon, inklusive patologiske laboratorieprøver, som skjer i tidsmessig relasjon til bruk av et legemiddel, men som også kan skyldes underliggende sykdom, andre legemidler eller kjemikalier. Reaksjon på seponering kan mangle eller være uklar (13).
Ved fortsatt mistanke om at hendelsen kan være en bivirkning av ziprasidon, og at dette da i så fall er en alvorlig og ukjent bivirkning, så oppfordrer vi til å melde via melde.no.
*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.
Referenser:- Norsk elektronisk legehåndbok. Perikarditt. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 6. mars 2023).
- Imazio M, Gaita F et al. Evaluation and Treatment of Pericarditis: A Systematic Review. JAMA 2015;314: 1498–506.
- Legemiddelindustriforeningen. Medisinsk ordbok i Felleskatalogen. Pleuroperikarditt. https://www.felleskatalogen.no/medisin/ordbok/p (Søk: 30. november 2023).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zeldox. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 09. november 2022).
- Micromedex® 2.0 (online). Ziprasidone (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. november 2023).
- Imazio M, Trinchero R. Myopericarditis: Etiology, management, and prognosis. Int J Cardiol, 127 (2008), 17-26.
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 30. november 2023).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. september 2021).
- Legemiddelindustriforeningen. Bivirkningssøk i Felleskatalogen. https://www.felleskatalogen.no/medisin/bivirkningssok/ (Søk: 30. november 2023).
- Chen KC, Goela A et al. Constrictive pericarditis associated with atypical antipsychotics. Case Rep Cardiol. 2012;805939
- Bhogal S, Ladia V et al. Quetiapine-associated myopericarditis. Am J Ther 2018; 25(5):578-9.
- Norsk legemiddelhåndbok. Bivirkninger og legemiddelovervåking. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 25. oktober 2017).
- Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000; 356(9237): 1255-9.