

COX-2-hemmere, forskrivning og foretrukket NSAID
Fråga: Det kan se ut til at etorikoksib (Etoricoxib) de siste par måneder forskrives i større grad enn før, og svært hyppig, sammenlignet med naproksen (Naproxen). Har det kommet nye studier og anbefalinger på selektive cyklooksygenase (COX)-2-hemmere? Anses naproksen (og eventuelt diklofenak) fortsatt som førstevalg og tryggest med tanke på hjerte- og karbivirkninger?
Sammanfattning: Alle NSAIDs kan gi økt risiko for CVD, men naproksen anses fortsatt som et førstevalg og tryggest med tanke på hjerte- og karbivirkninger. Diklofenak, som er en sterk COX2-hemmer, og selektive COX-2-hemmere, som etorikoksib, anses å ha størst risiko for CVD og bør frarådes hos pasienter med kjent CVD.
Svar: Nyere dokumentasjon viser at all bruk av NSAIDs (foruten lavdose acetylsalisylsyre) er forbundet med en økt risiko for kardiovaskulær sykdom (CVD), inkludert hjerteinfarkt, hjertesvikt og cerebrovaskulære hendelser, både hos pasienter med og pasienter uten tidligere kjent CVD. Det er en klar forskjell i risiko mellom de ulike NSAIDs og risikoen er veldig begrenset for enkelte NSAIDs, som naproksen. Dose og varighet av behandlingen er også av stor betydning. Det er fremdeles slik at naproksen og lavdose ibuprofen anses å ha lavest risiko for CVD, mens diklofenak og selektive COX-2-hemmere bør unngås hos pasienter med kjent CVD, eventuelt brukes i lavest mulige dose i korte perioder (1-4). Vi har ved oppdatert litteratursøk ikke funnet nye studier som endrer på dette.
Forfatterne av en artikkel oppgir at de gastrointenstinale fordelene med COX-2-hemmere er overdrevet da COX-2-hemmere har blitt sammenlignet med maksimaldose av andre NSAIDs uavhengig av indikasjon. Forfatterne oppgir også at den kardiovaskulære risikoen ved bruk av COX-2-hemmere kan være skjult ved at COX-2 selektive diklofenak har blitt sammenlignet med andre COX-2-hemmere, i stedet for ibuprofen og naproksen (3).
Grad av COX-selektivitet
Bivirkningsrisiko varierer for NSAIDs med hensyn til COX-selektivitet. Alle NSAIDs hemmer både COX-1 og COX-2, men i ulik grad. Når det gjelder bivirkninger vil generelt COX-1-hemming gi gastrointestinale bivirkninger og blødninger og COX-2-hemming gi kardiovaskulære bivirkninger. Med mulig unntak for lavdose acetylsalisylsyre (ASA) er ingen NSAIDs COX-1-selektive i særlig grad. COX-2-selektivitet kan rangeres slik: etorikoksib>celekoksib>diklofenak>ibuprofen>naproksen. Lavdose ASA kan betegnes som ikke-selektiv (5-7).
Ulik CVD-risiko, dose og behandlingslengde
Det er en doseavhengig risiko for kardiovaskulære bivirkninger av alle NSAIDs. Med hensyn til sammenlignbare doser synes naproksen å være forbundet med lavest risiko, men dette er ikke konsistent i alle studier. Selektive COX-2-hemmere har økt risiko ved alle terapeutiske doser (5).
Flere studier av god kvalitet trengs for å undersøke interindividuell variabilitet når det gjelder sikkerheten ved bruk av de ulike NSAIDs. Laveste effektive dose bør brukes, i kortest mulig tid (2, 8).
En stor bayesiansk metaanalyse fant økt risiko for hjerteinfarkt for alle NSAIDs, inkludert for naproksen. Det ser ut til at risikoen øker umiddelbart ved eksponering og er høyest den første behandlingsmåneden (9).
To store studier (SCOT og PRECISION), som begge har betydelige metodiske utfordringer, antyder at det ikke er noen forskjeller i kardiovaskulær risiko mellom de tradisjonelle NSAIDs og COX-2-hemmere. Andre metaanalyser og store observasjonsstudier beskriver høyest forekomst av CVD ved bruk av diklofenak og COX-2-hemmere (2). RELIS har drøftet dette i en tidligere artikkel, og konkluderte med at naproksen synes å være forbundet med lavest risiko for CVD (10).
Flere studier indikerer at naproksen er minst assosiert med risiko for kardiovaskulære bivirkninger, uansett dose. Når det gjelder diklofenak, celekoksib og andre selektive COX-2-hemmere, er det doseavhengig økt risiko for alle doser. Etorikoksib er mindre undersøkt, men det er naturlig å anta at risikoen er som for andre COX-2-hemmere. Ibuprofen assosieres med økt risiko ved høye doser (5, 11).
I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for etorikoksib angis det at etorikoksib kan være assosiert med hyppigere og mer alvorlig hypertensjon enn andre NSAIDs og selektive COX-2-hemmere, spesielt ved høye doser (12). Generelt bør NSAIDs kun brukes ved sikker indikasjon og terskelen for å seponere bør være lav dersom pasienten ikke har god effekt eller opplever bivirkninger av behandlingen (10). Beslutningen om å forskrive en selektiv COX-2-hemmer bygge på en vurdering av den enkelte pasients samlede risiko (12). Selv om kardiovaskulær risikoøkning for hver pasient synes å være relativt lav, vil den utstrakte bruken av NSAIDs likevel kunne medføre et betydelig antall alvorlige kardiovaskulære hendelser (5).
- Schjerning AM, McGettigan P, Gislason G. Cardiovascular effects and safety of (non-aspirin) NSAIDs. Nat Rev Cardiol. 2020;17(9): 574-84.
- Minhas D, Nidhaan A et al. Abstract. Recommendations for the Use of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Cardiovascular Disease Risk: Decades Later, Any New Lessons Learned? Rheum Dis Clin North Am. 2023; 49(1): 179-91.
- Stiller CO, Hjemdahl P. Lessons from 20 years with COX-2 inhibitors: Importance of dose-response considerations and fair play in comparative trials. J Intern Med. 2022; 292(4): 557-74.
- Solomon DH. NSAIDs: Adverse cardiovascular effects. Version: 32.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 4. oktober 2023).
- RELIS database 2020; spm.nr. 8399, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
- Roland PDH. NSAIDs: «Det er fali’ det!». https://www.relis.no/ (Publisert: 23. februar 2015).
- Kunnskapsbaserte oppdateringsvisitter (KUPP). Riktigere bruk av NSAIDs. https://relis.no/ (Publisert: 27. august 2015).
- Bindu S, Mazumder S et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective. Biochem Pharmacol. 2020; 180: 114147.
- Bally M, Dendukuri N et al. Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data. BMJ 2017; 357: j1909
- Erdal H, Roland PDH. Er celekoksib tryggere enn ikke-selektive NSAIDs? https://www.relis.no/ (Publisert: 29. juni 2017).
- McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med. 2011; 8(9): e1001098.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Arcoxia. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 28. april 2022).