Frågedatum: 2023-12-18

RELIS database 2023; id.nr. 9662, RELIS Midt-Norge

Overgang fra paroksetin til duloksetin

Fråga: En pasient som har god effekt av paroksetin (Seroxat) mot angst har også pacemaker, og det er derfor ønskelig med en overgang til duloksetin (Cymbalta). Pasienten ønsker at paroksetin trappes langsomt ned, i forsøk på å unngå seponeringssymptomer, som tidligere er opplevd over lengre tid hos pasienten. Er det mulig med overlapping mellom de to legemidlene, med nedtrapping av paroksetin og samtidig opptrapping av duloksetin, uten risiko for serotonergt syndrom?

Sammanfattning: Pasienten ønsker at paroksetin skal trappes langsomt ned, i forsøk på å unngå seponeringssymptomer, og for å unngå tilbakefall av symptomer, bør overlappende behandling da vurderes. Paroksetin og duloksetin hemmer begge reopptak av serotonin og gir serotonerge effekter. Ved overlappende bruk, med paroksetin i nedtrappende og duloksetin i opptrappende doser, vil risikoen for serotonergt syndrom være lav. At paroksetin kan gi økt serumkonsentrasjon av duloksetin, får mindre betydning når oppstartsdosen til duloksetin i overlappingen er lav, for eksempel halvert dose. Pasienten bør likevel følges tett med hensyn til bivirkninger under overlapping, men serotonergt syndrom er en sjelden tilstand. Serotonergt syndrom oppstår som regel allerede etter inntak av den eller de første dosene av det legemidlet som er lagt til ved kombinasjon av to serotonerge legemidler.

Svar: Serotonergt syndrom
Samtidig behandling med et SSRI og et SNRI kan gi økt risiko for serotonergt syndrom, og bør unngås, ifølge flere kilder (1, 3-5). Risikoen er mest sannsynlig ikke klinisk relevant i et krysstitreringsregime under bytte av behandling, hvor paroksetin er i nedtrappende og duloksetin i opptrappende doser. Det er likevel viktig å være klar over og justere både den nedtrappende og opptrappende dosen deretter.

Serotonergt syndrom er angitt som en sjelden (<0,1%) og svært sjelden (<0,01%) bivirkning av henholdsvis duloksetin og paroksetin (1, 2). Det angis i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til duloksetin at det i sjeldne tilfeller er rapportert om serotonergt syndrom hos pasienter som får behandling med selektiv serotoninreopptakshemmer (SSRI)/ serotonin- og noradrenalinreopptakshemmer (SNRI) i kombinasjon med andre serotonerge legemidler (1). Det anbefales derfor forsiktighet hvis duloksetin eller paroksetin anvendes sammen med andre serotonerge legemidler. Paroksetin er et SSRI, mens duloksetin er en SNRI (1, 2). SPC til duloksetin tilråder forsiktighet ved samtidig bruk av paroksetin og andre SSRI (1). SPC til paroksetin angir samtidig administrering med serotonerge legemidler kunne føre til forekomst av 5-HT assosierte effekter, og nevner en rekke legemiddelgrupper, men oppgir ikke SNRI blant dem (2).

Siden nivåene av serotonin i synapsene må øke betydelig, i størrelsesorden 10–50 ganger, for at syndromet skal oppstå, er det svært uvanlig å utvikle et serotonergt syndrom når de aktuelle legemidlene brukes som monoterapi. Det er først når man kombinerer to legemidler som virker ved å øke serotoninnivåene via ulike mekanismer at risikoen blir høy og symptomene alvorlige. Når syndromet skyldes en kombinasjon av to legemidler, oppstår det i regelen allerede etter inntak av den eller de første dosene av det midlet som er lagt til (6).

Karakteristisk for serotonergt syndrom er forvirring, uro, tremor, voldsom svette, feber, hjertebank og diaré (7). De nyere Hunter-kriteriene er av noen anbefalt som mest nøyaktige, og som best egnet til å stille diagnosen i tidlig fase og ved milde eller subakutte former. For å fylle disse kriteriene må pasienten ha inntatt minst én serotonerg substans og i tillegg fylle ett av følgende kriterier (8): 1) Spontan klonus, 2) induserbar klonus og agitasjon eller diaforese, 3) okulær klonus og agitasjon eller diaforese, 4) tremor og hyperrefleks eller 5) hypertoni og temperatur > 38° C og okulær klonus eller induserbar klonus.

Farmakodynamiske interaksjoner
På generelt grunnlag kan legemidler som øker serotonerg transmisjon hver for seg gi økt farmakodynamisk risiko for serotonergt syndrom (6). SSRI og SNRI er selektive, ikke spesifikke, og har til dels overlappende farmakodynamiske egenskaper slik at dette gi doserelaterte bivirkninger, for eksempel blødning, hypomani, forstoppelse, munntørrhet, tåkesyn og i verste fall serotonergt syndrom (1, 2, 5). Bruk av paroksetin og duloksetin samtidig er forventet å gi additive serotonerge effekter, og kombinasjonen av to serotonerge antidepressiva anses også som irrasjonell (3).

Farmakokinetiske interaksjoner
Paroksetin metaboliseres av cytokrom P (CYP) 2D6, og angis i SPC som en potent hemmer av CYP2D6 (2). Duloksetin metaboliseres i hovedsak av CYP1A2 og CYP2D6, og duloksetin er en moderat CYP2D6-hemmer (1). En norsk interaksjonsdatabase angir ingen treff på interaksjon mellom de to legemidlene (9). Én annen interaksjonsdatabase angir at det er sett økt plasmakonsentrasjon av både duloksetin og paroksetin ved samtidig bruk, og at det er mulig at også duloksetin hemmer metabolismen av paroksetin (3). Det er usikkert om den økte serumkonsentrasjonen til duloksetin, sett ved samtidig bruk av paroksetin 20 mg daglig, er klinisk relevant. Det er i en studie sett 60% økning i plasmakonsentrasjon av duloksetin ved samtidig bruk av 20 mg paroksetin og 40 mg duloksetin (3-5, 10).

Overgang fra paroksetin til duloksetin
Et bytte fra et SSRI til ekvivalent dose av SNRI kan skje direkte, og er vanligvisgodt tolerert. Paroksetin har en halveringstid på omtrent ett døgn ved normal CYP2D6-aktivitet (2), og er ute av kroppen etter rundt fem døgn etter seponering. For å unngå interaksjoner kan man introdusere duloksetin fem døgn etter seponering av paroksetin, men det øker risikoen for forverring av pasientens symptomer, og er ikke i tråd med pasientens ønske om langsom nedtrapping for å unngå seponeringsreaksjoner.

Ved høye doser av SSRI er krysstitrering anbefalt. Ved krysstitrering minimeres risiko for sykdomsgjennombrudd, samtidig som risiko for seponeringsreaksjoner reduseres når legemidlet som startes opp har lignende virkningsmekanisme. Krysstitrering bør, ifølge en kilde, skje over to uker, der en gradvis trapper ned legemidlet som skal seponeres samtidig som det nye legemidlet trappes gradvis opp. Ved overlappende behandling bør oppstartsdosen av duloksetin være lav, og pasienten bør overvåkes nøye med hensyn til bivirkninger (11).

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cymbalta. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. desember 2021).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Seroxat. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 30. november 2022).
3. Stockholms läns landsting. Janusmed interaktioner. https://janusmed.sll.se/ (Sist oppdatert: 11. Desember 2023).
4. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 15. desember 2023).
5. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 15. desember 2023).
6. Spigset O. Serotonergt syndrom - en særegen legemiddelbivirkning. Nor Farmaceut Tidsskr 2011; 119(3): 11-13.
7. Giftinformasjonen. Serotonergt syndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning. Fra https://www.helsebiblioteket.no/ Revidert 2021.
8. Norsk elektronisk legehåndbok. Serotonergt syndrom. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 16. april 2021).
9. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 15. desember 2023).
10. Skinner MH, Kuan HY et al. Duloxetine is both an inhibitor and a substrate of cytochrome P4502D6 in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2003; 73(3): 170-7.
11. Hirsch M, Birnbaum RJ. Switching antidepressant medications in adults. Version 26.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 4. desember 2023).