Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Utelate H2-antagonist i premedikasjon ved paklitakselbehandling?



Fråga: Premedikasjon med histamin 2-reseptorantagonist (H2-antagonist) ved paklitakselbehandling har vært omdiskutert siden midten av 90-tallet (1), og flere nyere artikler viser at risikoen for hypersensitivitetsreaksjoner ikke er høyere i populasjoner som ikke får H2-blokade (2-5). Noen miljø har allerede anbefalt og/eller tatt ut H2-antagonist fra premedikasjonsregimet (6, 7).

At H2-blokade fortsatt anbefales i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til paklitaksel og i handlingsprogrammet er nok medvirkende årsak til at det fortsatt brukes her i Norge (8, 9). Fagmiljøet i Midt-Norge vurderer om tiden er moden for å utelate H2-blokker fra standard premedikasjon til pasienter som får paklitaksel. Kan RELIS gjøre en vurdering av relevant litteratur?

Sammanfattning: Den dokumentasjonen vi har funnet og vurdert tyder på at H2-antagonister ikke gir en vesentlig fordel som del av premedisineringsregimer for å redusere forekomsten av hypersensitivitetsreaksjoner hos pasienter som behandles med paklitaksel. Samtlige studier er prospektive kohortstudier og det er ingen tvil om at en dobbelblindet randomisert klinisk studie ville være et godt tilskudd til den dokumentasjonen som foreligger. Det er likevel flere studier som viser at premedisinering uten ranitidin er non inferior sammenlignet med en premedisinering med ranitidin og vi mener det er grunnlag for å vurdere å ta H2-antagonist ut av standard premedisinering ved behandling med paklitaksel. Det trengs likevel flere studier for å avgjøre om det er enkelte pasienter/pasientgrupper som kan ha nytte av H2-antagonist som premedisinering under behandling med paklitaksel.

Svar: Pasienter som får behandling med paklitaksel er i fare for å utvikle hypersensitivitetsreaksjoner, som i sjeldne tilfeller kan være dødelige (2, 7, 10). Den eksakte mekanismen bak dette er ikke godt definert. Taksanene er lite løselige i vann og fremstilles derfor i andre bærere; paklitaksel i makrogolglyserolricinoleat (Kolliphor EL), og docetaksel og kabazitaksel i polysorbat 80. Det er evidens for at både paklitaksel og bæreren kan forårsake hypersensitivitetsreaksjoner (2, 4, 7).

Uten premedisinering forekommer hypersensitivitetsreaksjoner hos 25-42 % av pasientene som behandles med paklitaksel (2, 4, 7, 11). For å redusere risikoen for hypersensitivitetsreaksjoner med taksan-behandling, har man tradisjonelt gitt premedisinering med både H1- og H2-antagonister, samt et kortikosteroid. Selv om premedisinering er kjent for å redusere forekomst (til omtrent 20 %) og alvorlighetsgrad, er ikke hypersensitivitetsreaksjoner forutsigbare og kan oppstå til tross for premedisinering (2, 4, 7).

Bruken av H2-antagonister (cimetidin/ranitidin) for forebygging av hypersensitivitetsreaksjoner ved bruk av paklitaksel har vært standardbehandling til tross for begrenset dokumentasjon. Høy forekomst av hypersensitivitetsreaksjoner av paklitaksel ble sett allerede under fase I kliniske studier, hvor tre av fire pasienter opplevde en hypersensitivitetsreaksjon under paklitaksel-infusjon når premedisinering ikke ble gitt (12). Premedisinering med deksametason, cimetidin og difenhydramin inspirert av protokoller for forebygging av hypersensitivitetsreaksjoner fra radiografiske kontrastmidler førte til en signifikant reduksjon av insidensen av hypersensitivitetsreaksjoner (2, (2, 12, 13).

Det er likevel usikkert hvilke av de tre komponentene av premedisineringsregimet, bestående av kortikosteroid, en H1- og en H2-antagonist, som er nødvendig for å forhindre hypersensitivitetsreaksjoner. Det teoretiske grunnlaget for bruk av H2-reseptorantagonist er den svakeste av disse tre legemiddelgruppene. I tillegg er det kjent at ranitidin i seg selv kan føre til hypersensitivitetsreaksjoner i 0,7 % av infusjonene (2, 7, 10, 11). Det farmakologiske rasjonalet for bruk av histaminerge antagonister var at blokkering av H1- og H2-reseptorer resulterte i ytterligere reduksjoner i forekomsten av hypersensitivitetsreaksjoner. Senere har man ikke klart å gjenskape disse funnene, og den additive effekten av ranitidin i premedisineringen er kontroversiell (2).

De seneste årene har flere studier vist at tillegg av H2-antagonister til kombinasjon av H1-antagonist og kortikosteroid ikke gir noen ytterligere fordel med hensyn til å redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av hypersensitivitetsreaksjoner assosiert med paklitaksel-behandling (2-7, 10-14). Dette kan tale for å fjerne H2-antagonister fra premedisineringsregimet for paklitaksel-behandling. Under følger resultater fra noen av studiene vi mener er relevante å se til:

Cox og medforfattere sin prospektive kohortstudie inkluderte 366 pasienter, 183 pasienter fikk premedisinering med ranitidin og 183 pasienter fikk premedisinering uten ranitidin. Det primære endepunktet i studien var insidens av hypersensitivitetsreaksjon grad tre eller mer under paklitakselbehandling. Klinisk relevant hypersensitivitetsreaksjon grad tre eller mer forekom hos åtte pasienter (4,4 %) i pasientgruppen med ranitidin sammenlignet med tre pasienter (1,6 %) i pasientgruppen uten ranitidin. Den absolutte risikoforskjellen mellom de to gruppene var -2,7 % (90 % konfidensintervall (KI): -6,2 til 0,1). Cox og medforfattere konkluderer med at en premedisinering uten ranitidin var sammenlignet med en premedisinering med ranitidin for å forhindre all grad av hypersensitivitetsreaksjoner under paklitaksel-infusjon. Den absolutte risikoforskjellen mellom de to gruppene når det gjaldt hypsersensitivitetsreaksjon grad 1-5 var -8,2 % (95 % KI: -15,0 % til –1,4 %) (2).

Etter publiseringen til Cox og medforfattere er det flere forskergrupper som har hatt ønske om å validere dette funnet og designet liknende studier.

Haine og medforfattere kommer til samme konklusjon som Cox og medforfattere i sin prospektive kohortstudie (n=108). Denne studien har likevel flere metodologiske og statistiske svakheter, og i tillegg et veldig lavt antall studiedeltakere. Av 108 inkluderte pasienter fikk 45 premedisinering med ranitidin, mens de resterende 63 pasientene fikk premedisinering uten ranitidin. Forekomsten av hypersensitivitetsreaksjoner i kohorten behandlet med ranitidin var 17,8 % (n=8) versus 15,8 % (n = 10) i kohorten uten. Haine og medforfattere benyttet en Students t-test for å sammenligne forekomsten av hypersensitivitetsreaksjon med og uten premedisinering med ranitidin vi, og konkluderer med at det ikke er noen forskjell i forekomsten av hypersensitivitetsreaksjoner med eller uten ranitidin (5).

Pérez og medforfattere designet en non inferior observasjonell, prospektiv kohortstudie (n=441) for å undersøke effekten av å fjerne ranitidin fra premedisineringsregimet på forekomsten av hypersensitivitetsreaksjoner (grad 1-5). Forekomsten i kohorten ble sammenlignet med forekomsten estimert i litteraturen. Den kumulative forekomsten av hypersensitivitetsreaksjoner uansett grad var 11,3 % (95 % KI: 8,5–14,7), og for hypersensitivitetsreaksjoner grad tre eller mer var den 3,4 % (95 % KI: 1,9-5,5). Forfatterne konkluderer med at premedisinering uten ranitidin er non inferior med premedisinering med ranitidin for forebygging av hypersensitivitetsreaksjoner forbundet med administrering av paklitaksel (4).

Foreman og medforfattere undersøkte frekvensen av hypersensitivitetsreaksjoner hos pasienter som mottok behandling med paklitaksel med eller uten H2-antagonist som premedikasjon i en prospektiv korhortstudie. Totalt 1043 pasienter ble inkludert, hvorav 638 ble gitt en H2-antagonist, og 405 pasienter fikk premedisineringsregime uten H2-antagonist. Forekomsten av hypersensitivitetsreaksjoner i kohorten behandlet med H2-antagonister var 11,3 % (n = 70) versus 9,9 % (n = 41) i kohorten uten. Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom frekvensen av hypersensitivitetsreaksjoner observert hos pasientene som fikk eller ikke fikk en H2-antagonist (odds ratio (OR) 1,04, 95% KI 0,65, 1,66, p = 0,9). Foreman og medforfattere går så langt som å konkludere med at H2-antagonister som en del av et premedisineringsregime ikke reduserer forekomsten av hypersensitivitetsreaksjoner under behandling med paklitaksel (11).

Tsang og medforfattere konkluderer i sin prospektive kohortstudie (n=366) med at det ikke er noen forskjell i forekomsten av hypersensitivitetsreaksjoner (grad to eller mer) mellom kohortene; 12,1 % (95 % KI: 7,7-17,7) i kohorten uten H2-antagonist og 15,1 % (95 % KI: 10,3-21,1%) i kohorten som fikk H2-antagonist. Forekomsten av hypersensitivitetsreaksjon grad tre eller mer var også lik, 4,4 % (95 % KI, 1,9-8,5) i kohorten uten H2-antagonist og 3,8 % (95 % KI, 1,5-7,6) i kontrollkohorten (13). Det er verdt å merke seg at i denne studien er tendensen (ikke-signifikant) for de alvorligste hypersensitivitetsreaksjonene (grad 3-5) motsatt sammenlignet med de andre studiene.

Begrensninger ved studiene
Cox og medforfattere har fått noe kritikk for få studiedeltakere. Gitt forekomsten på alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner (grad 3-5) på 1-4 %, vil man trenge et betydelig antall studiedeltakere for å ha nok styrke i studien til å vise non-inferiority (4). I Pérez er en opplagt begrensning at de sammenligner den kontrollerte kohorten med en historisk ikke-randomisert kohort (4). Haine og medforfattere har flere metodologiske og statistiske svakheter, og i tillegg et veldig lavt antall studiedeltakere (5).

Likevel har de fleste studiene et godt metodologisk og statistisk design. Flere av studiene er multisenterstudier og brede inklusjonskriterier som sørger for å dekke en stor del av aktuell populasjon. Samtlige av studiene er prospektive kohortstudier. En randomisert kontrollert klinisk studie representerer et høyere nivå av evidens og ville være et egnet design for å vurdere effekten av premedisinering med ranitidin på forekomsten av hypersensitivitetsreaksjoner ved behandling med paklitaksel.

Det er begrenset med dokumentasjon tilgjengelig angående risikofaktorer for hypersensitivitetsreaksjoner på paklitaksel. Kvinnelig kjønn, gynekologiske maligniteter og ung alder har blitt foreslått som potensielle risikofaktorer, mens andre studier ikke har funnet ulik forekomst av hypersensitivitetsreaksjoner mellom ulike kreftformer og kjønn (2, 4, 13).

Det trengs flere studier for å avgjøre om det er enkelte pasienter/pasientgrupper som kan ha nytte av H2-antagonist som premedisinering under behandling med paklitaksel.

Referenser:
  1. Boehm DK, Maksymiuk AW. Paclitaxel premedication regimens. J Natl Cancer Inst. 1996 Apr 3;88(7):463-5.
  2. Cox JM, van Doorn L et al. The added value of H2 antagonists in premedication regimens during paclitaxel treatment. Br J Cancer. 2021 May;124(10):1647-1652.
  3. Strobbe G, Gaboriau L et al. Impact of histamine-2 antagonist shortage on the incidence of hypersensitivity reactions to paclitaxel: a reconsideration of premedication protocols in France (PACLIREACT Study). Eur J Clin Pharmacol 2023; 79: 1229-1238.
  4. Pérez OM, Benavides JM et al. Is ranitidine necessary as premedication for regimens containing paclitaxel? A non-inferiority study. Expert Rev Clin Pharmacol 2023; 16: 877-883.
  5. Haine AI, Notenboom CMAW et al. Ranitidine and the incidence of hypersensitivity reactions to paclitaxel: A retrospective cohort study. Pharmacol Res Perspect 2022; 10: e00985.
  6. British Oncology Phamrmacy Association (BOPA). Position Statement: BOPA supports the withdrawal of histamine 2 (H2) antagonists from paclitaxel pre-medication regimens following publication of research which demonstrates their lack of effect. https://www.bopa.org.uk/ (Sist oppdatert: 22. mars 2023 ).
  7. New South Wales (NSW) government. EviQ. Premedication for prophylaxis of taxane hypersensitivity reactions (infusion related reactions and anaphylaxis. 3264-Premedication for prophylaxis of taxane hypersensitivity reactions | eviQ (Sist oppdatert: 20. januar 2023).
  8. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Paclitaxel Fresenius Kabi. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. September 2022).
  9. Helsedirektoratet. Brystkreft – handlingsprogram. Kapittel 7.5 Alternative adjuvante behandlingsregimer. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/ (Sist oppdatert: 11. januar 2023).
  10. Gelderblom H, Zwaveling J. No need for H2-antagonists in premedication regimens for paclitaxel infusions: less is more. Br J Cancer 2021; 124: 1613-1614.
  11. Foreman E, Polwart C et al. Histamine-2 (H2) antagonists can be safely removed from standard paclitaxel premedication regimens. Br J Clin Pharmacol 2022; 88: 4191-98.
  12. Wiernik PH, Schwartz EL. Phase I clinical and pharmacokinetic study of taxol. Cancer Res 1987; 47: 2486-93. (Kun abstract)
  13. Tsang C, Robinson J, Wheatley-Price PF, Brule SY, Moore SM. The utility of H2 receptor antagonists in preventing infusion-related reactions to paclitaxel chemotherapy. Cancer 2023; 129: 3815-3819.
  14. Chantharakhit C, Ruchakorn T et al. Efficacy of Premedication Protocol without Ranitidine for Taxane Regimen: A Multicenter Non-Randomized Historical Controlled Study. Asian Pac J Cancer Prev 2022; 23: 1331-1336.