Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Sentralstimulerende og opioider



Fråga: Dersom pasienter bruker sentralstimulerende legemidler (for eksempel metylfenidat eller lisdeksamfetamin) i kombinasjon med opioider (for eksempel morfin eller oksykodon), vil ikke effektene av disse legemidlene oppheve hverandre? Er det ikke problematisk at noen pasienter bruker høye doseringer av smertemedikasjon som opioider, samtidig med sentralstimulende legemidler?

Sammanfattning: Samtidig bruk av sentralstimulerende legemidler og opioider er ikke direkte kontraindisert. Studier tyder på at metylfenidat og amfetaminer kan øke den smertestillende og redusere den respirasjonshemmende effekten av opioider, men dokumentasjonen er begrenset. Det synes rimelig å vurdere en dosereduksjon av opioidene dersom det startes opp med sentralstimulerende legemidler. Vi har ikke funnet dokumentasjon på at effektene av legemidlene oppveier hverandre, men høye doser av opioider over tid kan være problematisk med tanke på toleranseutvikling og interaksjonsfare med sentralstimulerende legemidler. Ved bruk av høye doser av ett eller flere av disse legemidlene kan det være økt risiko for potensielt alvorlige bivirkninger som kramper og QT-forlengelse. Samtidig bruk av tramadol og sentralstimulerende legemidler kan øke risikoen for serotonergt syndrom. Både sentralstimulerende legemidler og opioider er forbundet med misbruksproblematikk.

Svar: Samtidig bruk av sentralstimulerende og opioide legemidler
Metylfenidat og amfetaminer virker sentralstimulerende, mens opioider har delvis motsatte effekter og er sentralt dempende (1). Opioide analgetika bindes til opioidreseptorer i sentralnervesystemet (CNS) og øker aktiviteten i noen av de endogene smertehemningssystemene (2). Den terapeutiske effekten av de sentralstimulerende legemidlene metylfenidat og amfetaminer skyldes trolig økning av dopaminerg og noradrenerg nevrotransmisjon i prefrontal cortex (3-5). Det er dermed liten grunn til å forvente direkte interaksjoner mellom opioider og metylfenidat eller amfetaminer på virkestedet. Klinisk nettoeffekt av kombinasjonsbruk, spesielt i høye (rus)doser, vil imidlertid være vanskeligere å forutse.

Samtidig bruk av opioider og metylfenidat eller lisdeksamfetamin angis ikke som kontraindisert og omtales ikke i de godkjente norske preparatomtalene (SPC) for metylfenidat og lisdeksamfetamin (6, 7). Det er på bakgrunn av metabolismeveiene ingen grunn til å tro at opioider og amfetaminer eller metylfenidat påvirker hverandres metabolisme og dermed serumkonsentrasjonen. Morfin metaboliseres hovedsakelig via konjugering med glukuronsyre til morfin-3-glukuronid (inaktivt) og morfin-6-glukuronid (aktivt) (8). Metylfenidat metaboliseres via karboksylesterase CES1A1 (6). Amfetaminer metaboliseres i stor grad i leveren ved deaminering og hydroksylering (4, 5).

RELIS har i en tidligere utredning av spørsmål om samtidig bruk av metylfenidat og opioider vist til at en kilde angir at amfetaminer og metylfenidat kan øke den analgetiske og redusere den respirasjonshemmende effekten av opioider, herunder morfin og oksykodon. Med unntak av en studie på 450 pasienter med postoperativ smerte er samtidig bruk av metylfenidat og opioider i liten grad studert. Det er observert potensielt farlige bivirkninger ved slike kombinasjoner. Overdosering med det svake opioidet dekstropropoksyfen potensierer de stimulerende effektene av amfetamin, og alvorlige, også fatale, kramper kan oppstå. Samtidig bruk av opioidet metadon og amfetaminer har vært assosiert med økt QT-tid (1). Oppdatert søk i medisinsk litteratur har ikke gitt grunn til å endre på dette, men amfetaminer og metylfenidat angis også å kunne øke den analgetiske og redusere den respirasjonshemmende effekten av opioidene kodein, tramadol, fentanyl og metadon (9).

Både amfetaminer, metylfenidat og opioidet tramadol har serotonerge effekter, og samtidig bruk kan derfor øke risikoen for serotonergt syndrom (6, 7, 10). Det er i en interaksjonsdatabase også angitt økt risiko for serotonergt syndrom ved kombinasjon av sentralstimulerende midler og opioidene fentanyl eller metadon (9). Kvalme er angitt som en vanlig (>10%) bivirkning av både metylfenidat, sentralstimulerende legemidler og opioider, ifølge legemidlenes SPC. Samtidig bruk kan derfor forventes å kunne gi additivt økt kvalme. Både sentralstimulerende midler og opioider er forbundet med misbruksproblematikk (6-8, 10).

Høye doser opioider
Høye doser av opioider over tid kan være problematisk med tanke på toleranseutvikling, og også med tanke på økt interaksjonsfare med sentralstimulerende legemidler som nevnt over. Utviklingen av toleranse kan være uttrykk for at homeostatiske mekanismer trer i funksjon for å motvirke legemiddelets effekter på normale funksjoner. I tillegg kan enzyminduksjon føre til økt metabolisme av virkestoff. Det kan utvikles toleranse for både uønskede (for eksempel kvalme) og ønskede effekter (for eksempel smertelindrende effekt). Ved toleranseutvikling for ønskede effekter, må dosene stadig økes for at man skal oppnå tilfredsstillende effekt (11). Ut ifra forståelsen av fenomenet toleranseutvikling fremgår det at de fleste A- og B-preparater som virker i CNS vil være gjenstand for toleranseutvikling over tid. Dette er noe av bakgrunnen for at Helsedirektoratets anbefaler å unngå opioider ved ikke-kreftrelaterte kroniske smerter (12).

Dersom det foreligger ADHD/ADD og samtidig ruslidelse er det et krav at man stabiliserer og behandler rusmiddelavhengigheten i forkant av oppstart med sentralstimulerende legemidler (13). Behandling med sentralstimulerende legemidler til personer med ADHD som er i legemiddelassistert rehabilitering (LAR) for sitt rusmiddelmisbruk, bør skje i spesialisthelsetjenesten, hvorunder spesifikke kriterier omtales i egen retningslinje (14). Å behandle smerter hos denne pasientgruppen er ekstra utfordrende. Morfinlignende stoffer med hurtig og kortvarig effekt bør unngås da de kan gi rusfølelse. Samtidig er det viktig med effektiv smertelindring slik at pasienten ikke blir fristet til å kjøpe kraftige smertestillende legemidler illegalt fra rusmiljøet. Basert både klinisk erfaring og forskning, vet man at ikke-opioide smertestillende legemidler som paracetamol og betennelsedempende legemidler (NSAIDs) bør være førstevalget. Dersom disse legemidlene er kontraindisert eller ikke gir tilstrekkelig lindring, bør man velge å øke dosen av det legemiddelet som pasienten bruker i LAR fremfor å supplere med et annet morfinlignende legemiddel (15,16). Ikke-medikamentell behandling skal alltid benyttes. Ved bruk av legemidler, skal ikke-opioide analgetika alltid benyttes. Eskalering av opioiddoser bør unngås (17).

RELIS og de kliniske farmakologiske avdelingene har utarbeidet en kampanje vedrørende riktigere bruk av opioider ved langvarige ikke-maligne smerter, som kan leses i sin helhet som supplerende til saken (18).

Referenser:
  1. RELIS database 2016; spm.nr. 4387, RELIS navn. (www.relis.no).
  2. Norsk legemiddelhåndbok. Opioide analgetika. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 31. august 2023).
  3. Norsk legemiddelhåndbok. Metylfenidat. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 4. juni 2018).
  4. Norsk legemiddelhåndbok. Deksamfetamin/amfetamin. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 14. mars 2017).
  5. Norsk legemiddelhåndbok. Lisdeksamfetamin. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 14. juni 2018).
  6. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Ritalin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 14. mars 2022).
  7. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Aduvanz. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 2. februar 2024).
  8. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Morfin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 15. november 2023).
  9. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 5. mars 2024).
  10. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Nobligan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 20. januar 2023).
  11. Store norske leksikon. Toleranseutvikling. https://sml.snl.no/toleranseutvikling (Sist oppdatert 21. april 2020).
  12. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig veileder for bruk av opioider ved langvarige ikke-kreftrelaterte smerter. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/ (Sist oppdatert: 19. oktober 2021).
  13. Norsk legemiddelhåndbok. Metylfenidat og lisdeksamfetamin/deksamfetamin/amfetamin. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 16. januar 2017).
  14. Helsedirektoratet. Legemiddelbehandling av ADHD/Hyperkinetisk forstyrrelse. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/ (Sist oppdatert: 13. juni 2018).
  15. Fredheim O, Borchgrevink P et al. Prescription of analgesics to patients in opioid maintenance therapy: a pharmacoepidemiological study. Drug Alcohol Depend. 2011 Jul 1;116(1-3):158-62.
  16. Ullevål universitetssykehus HF Senter for rus og avhengighetsforskning. Artikkel om smertebehandling av LAR-pasienter. https:/www.med.uio.no. (Sist endret 20. mai 2011).
  17. Ullevål universitetssykehus HF. Retningslinje - Akutt smertebehandling til pasienter med langvarig bruk av opioider. https:/ehandboken.ous-hf.no (Sist endret 19. januar 2024).
  18. KUPP - Kunnskapsbaserte oppdateringsvisitter. Riktigere bruk av opioider ved langvarike ikke-maligne smerter. https://relis.no/kampanjer-arkiv/ (Publisert: juni 2017).