Infusjons- og observasjonstid for infliksimab hos barn med inflammatorisk tarmsykdom
Fråga: Mange pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD) får infusjon med infliksimab på dagposten på en barneavdeling. Den første infusjonen gis over to timer, den andre over 1,5 timer og deretter gis infusjonen over én time. Avdelingen har som praksis å observere pasienten én time på dagposten etter avsluttet infusjon. Det har vært observert mange infusjonsreaksjoner ved avdelingen gjennom mer enn 20 år, men disse har tilkommet i løpet av de første 10-20 minuttene etter infusjonsstart. Ingen infusjonsreaksjoner har oppstått etter avsluttet infusjon. Finnes det dokumentasjon av god nok kvalitet på at infusjon kan gis over kortere tid? Finnes det grunnlag i litteraturen for observasjon etter infusjon?
Sammanfattning: Det finnes noe dokumentasjon i litteraturen på at rask infusjon på én time eller kortere er trygt hos voksne pasienter som hadde tolerert minst tre standard infusjoner først, men dette er i mindre grad undersøkt hos barn og studier av god kvalitet mangler. Hos barn har flere retrospektive studier ikke vist noen forskjell i forekomst av infusjonsreaksjoner ved rask infusjonstid, sammenlignet med standard infusjonstid. Optimal observasjonstid etter infusjon er mangelfullt studert, både hos voksne og barn. I én retrospektiv studie er det beskrevet at observasjonstid etter infusjon hos barn ble eliminert samtidig med innføringen av rask infusjon på én time, og at det i etterkant ble ansett for å være en trygg praksis.
Svar: Tumor nekrose faktor (TNF)-a-hemmeren infliksimab administreres intravenøst med hyppige infusjoner i en induksjonsfase før vedlikeholdsbehandling, og en systematisk oversiktsartikkel fra 2020 har gjennomgått sikkerheten ved rask infusjon av infliksimab hos barn i aldersgruppen 0-18 år. Gjentatte intravenøse infusjoner som må administreres på sykehus, med påfølgende observasjon for å monitorere for mulige infusjonsreaksjoner, koster både tid og penger for pasient og helsevesenet (1).
Legemiddelprodusenten I den norske godkjente preparatomtalen (SPC) til infliksimab angis det at preparatet skal administreres intravenøst over en to-timers periode og at alle pasienter som får infliksimab må observeres i minst 1-2 timer etter avsluttet infusjon, med tanke på akutte infusjonsrelaterte reaksjoner. Hos nøye utvalgte voksne pasienter, som har tolerert minst tre innledende to-timers infusjoner, kan det vurderes å administrere de påfølgende infusjonene over en kortere periode på ikke mindre enn én time (2).
Kliniske oppslagsverk Oppslagsverket Medicines Complete anbefaler at infliksimab skal gis over to timer til barn og at de bør observeres 1-2 timer etter avsluttet infusjon (3). I oppslagsverket Micromedex anbefales det at barn (over seks år) skal få dosen over to timer ved indikasjon IBD. Det vises til to studier der overgang til rask infusjon på én time har gitt tilsvarende forekomst av infusjonsreaksjoner hos barn som tidligere har fått tre til fire standard infusjoner uten infusjonsreaksjon (4). I oppslagsverket UpToDate angis det at legemiddelprodusenten av infliksimab anbefaler at infusjonen gis over to timer til barn, men at det er beskrevet rask infusjonstid på én time hos pasienter med ulcerøs colitt som får en stabil vedlikeholdsdose. Videre angis det at en gradvis opptitrering av dose i samsvar med en titreringsplan kan brukes for å forhindre akutte infusjonsreaksjoner (5).
Medisinsk litteratur om infusjonshastighet Rask infusjon blir i studier definert som én time eller mindre, og standard administrasjon er 1-2 timer. Det foreligger en hypotese om at forkortet infusjonstid vil føre til økt forekomst av infusjonsreaksjoner, men ved søk i medisinsk litteratur ser ikke denne hypotesen ut til å ha blitt bekreftet i retrospektive studier. Randomiserte kontrollerte studier (RCT) mangler.
En metaanalyse fra 2013, som i hovedsak omfattet voksne pasienter, inkluderte ti kohortstudier med totalt 7294 raske infusjoner på én time, og 1203 infusjoner på 30-45 minutter. Fem studier omfattet infusjonstid på 30 eller 35 minutter, èn av disse studiene gjaldt aldersgruppen 14-90 år, mens det i tre av disse studiene ikke er angitt alder. Metaanalysen demonstrerte at rask infusjon på én time eller kortere var trygt hos pasienter som hadde tolerert minst tre standard infusjoner først, sammenlignet med risiko for infusjonsreaksjoner ved standard infusjonstid på 2-3 timer i den generelle populasjonen med uselekterte pasienter (6). Dette er i mindre grad studert hos barn (1). For voksne finnes det også enkelte andre studier som har sett på infusjonstid på 30 minutter og konkludert med at det er trygt, med tilsvarende forekomst av infusjonsreaksjoner som for infusjon gitt over to timer (7).
En systematisk oversiktsartikkel fra 2020 vurderte sikkerheten av rask infusjon av infliksimab hos barn i aldersgruppen 0-18 år. Totalt fire studier ble inkludert, hvor tre var retrospektive og en prospektiv, og omfattet totalt 498 pasienter. En metaanalyse kunne derfor ikke utføres. Rask infusjonstid ble i alle studiene definert med varighet på én time. I de tre retrospektive studiene som sammenlignet forekomsten av infusjonsreaksjoner mellom gruppene som fikk standard versus rask infusjon, var det ingen klinisk forskjell. Forfatterne påpekte faren for konfunderende faktorer i restrospektive studier, at definisjonen av infusjonsreaksjoner ble definert forskjellig i studiene og at en av studiene kun rapporterte akutte infusjonsreaksjoner. Det ble konkludert med at det fortsatt ikke finnes tilstrekkelig med dokumentasjon til å sikkert kunne konkludere med at raske infusjoner på én time er trygge for barn. Forfatterene vurderte at det konsistente funnet i de inkluderte studiene om at det ikke er økt risiko for infusjonsreaksjoner ved rask infusjon, samt lav forekomst av infusjonsreaksjoner, kan indikere at det ikke er signifikant forskjell i forekomst av infusjonsreaksjoner (1).
Medisinsk litteratur om observasjonstid Det foreligger ikke evidens for optimal observasjonstid etter avsluttet infusjon verken hos barn eller voksne. Vi har funnet få studier som fokuserer på observasjonstid, både hos voksne og barn, og ingen RCT foreligger.
I en artikkel beskrives et prosjekt som hadde som mål å redusere tid tilbrakt på sykehuset i forbindelse med infusjon av infliksimab på en barneavdeling i USA. Avdelingen hadde i utgangspunktet standard infusjonstid på én time med 30 minutters observasjontid etter avsluttet infusjon. Avdelingen hadde ikke hatt infusjonsreaksjoner de forutgående to årene før prosjektet ble startet. Pasienter som ikke hadde hatt infusjonsreaksjoner ved forutgående tre standard infusjoner med infliksimab i induksjonsfase eller ved én standard infusjon i vedlikeholdsfase, gikk over til ny protokoll med rask infusjon på én time uten observasjonstid etterpå. De 28 inkluderte pasientene fikk infusjoner hver 4.-8.uke og studieperioden varte i fire måneder. Det er ikke angitt hvor mange raske infusjoner som ble gitt i løpet av prosjektperioden. Ingen av pasientene som fikk rask infusjon fikk infusjonsreaksjoner eller andre bivirkninger. Forfatterene konkluderte med at de ikke fant grunn til bekymring for infusjonsreaksjoner i etterkant av infusjon ved bytte til rask infusjon (8).
En nyere retrospektiv kohortstudie inkluderte 297 pasienter med IBD i aldersgruppen 4-18 år fra tre medisinske sentre i Amsterdam, som totalt hadde fått 8381 infusjoner. Blant infusjonsreaksjonene oppstod 74% ved pågående infusjon, mens 26% oppstod etter infusjon. Alle post-infusjonsreaksjonene var milde, og krevde enten ingen behandling eller kun behandling med perorale legemidler. Det ble konkludert med at rask infusjon på én time uten observasjonstid på sykehus etterpå syntes som en trygg strategi for alle barn med IBD som fikk infliksimab. Forfatterne påpekte at en slik praksis vil bidra til mindre fravær fra skole og jobb for barn og foreldre, optimalisere kapasiteten på avdelingen til å gi infusjoner og således være økonomisk besparende (9).
En restrospektiv multisenterstudie, som inkluderte totalt 4182 infusjoner hos voksne med IBD, viste at alle infusjonsreaksjonene forekom i løpet av de første 20 minuttene etter startet infusjon. Ingen infusjonsreaksjoner ble observert i observasjonstiden anbefalt av legemiddelprodusenten. Infusjonstiden eller observasjonstiden er ikke spesifisert. Det ble konkludert med at studien demonstrerte at infusjonsreaksjoner etter avsluttet infusjon var sjeldent og at pasienter som ikke har hatt infusjonsreaksjoner ikke krever observasjon etter infusjon (10). I en annen retrospektiv studie, som omfattet 463 infusjoner med infliksimab gitt til voksne med IBD, oppstod tre infusjonsreaksjoner under pågående infusjon. Ingen infusjonsreaksjoner tilkom i observasjonstiden etter avsluttet infusjon. Forfatterne foreslår at observasjonstiden etter avsluttet infusjon kan trygt forkortes eller sløyfes (11).
Referenser:- van Wassenaer EA, van Oosterhout JPM et al. Safety of rapid infliximab infusions in children: a systematic review. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020; 71(3): 361-5.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Remicade https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 10. januar 2024).
- Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Infliximab. In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 25. februar 2022).
- Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Infliximab. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 13. mars 2024).
- Lexicomp in UpToDate. Infliximab (including biosimilars): Pediatric drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 16. april 2024).
- Neef HC, Riebschleger MP et al. Meta-analysis: rapid infliximab infusions are safe. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38(4): 365-76.
- Abushamma S, Walker T et al. Accelerated infliximab infusion safety and tolerability is non-inferior to standard infusion protocol in inflammatory bowel disease patients: a randomized controlled study. Crohns Colitis 360 2023; 5(3): 1-7.
- Sandberg KC, Lucien JN et al. Decreasing door-to-door times for infliximab infusions in a children's hospital observation unit. Pediatr Qual Saf 2019; 4(1): e131.
- Jagt JZ, Galestin SE et al. Safety of Accelerated infliximab infusions in children with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2023; 77(3): 373-80.
- L Younge, L Whitley et al. Can post biologic infusion monitoring be reduced? A mulit-centred retrospective study. Journal of Chron s and Colitis. 2019; 13: S558.
- Collins K, Angelica B et al. Monitoring after biological infusions for inflammatory bowel disease: is it necessary? Journal of Gastroenterology and Hepatology 2019; 34(2): 142-3.