Frågedatum: 2024-06-21

RELIS database 2024; id.nr. 9882, RELIS Midt-Norge

Seponering av klozapin? Behandlingsvarighet og risiko for alvorlige bivirkninger

Fråga: En pasient i 60-årene diagnostisert med schizofreni har brukt klozapin (Leponex) i over 30 år, mesteparten av tiden 400 mg daglig (doseringsvariasjon fra 500 mg til 300 mg daglig), med god effekt. Pasienten har hatt perioder med uro og forverret søvn etter at klozapin har blitt trappet ned til 300 mg daglig, men pasienten bruker nå en kombinasjon med 300 mg leponex + kvetiapin 50 mg til kvelden med god effekt. Ingen komorbide somatiske lidelser eller pågående klozapin-bivirkninger. Er det noen anbefalinger for hvor lenge man kan bruke klozapin? Er bivirkningsrisikoen ved lengre tids bruk, blant annet for hematologiske bivirkninger, inkludert blodkreft, så stor at nedtrapping og seponering er anbefalt?

Sammanfattning: Bivirkningsrisiko ved lengre tids bruk av klozapin er lav for hematologiske bivirkninger og forekommer oftest tidlig i behandlingsforløpet. Hematologiske prøver bør kontrolleres, og dersom det oppstår bivirkninger bør seponering vurderes, eventuelt i samråd med hematolog. Dersom man vurderer nedtrapping og seponering, bør stor grad av forsiktighet bør utvises, og det bør helst unngås ved risiko for symptomforverring. Det må gjøres en grundig klinisk vurdering på bakgrunn av det totale risikobildet ved schizofreni. Det er estimert at omkring 0,01-0,02% pasienter som behandles med klozapin dør som følge av nøytropeni/agranulocytose. Til sammenligning er livstidsrisikoen for selvmord trolig omkring 5-10% for personer med schizofreni.

Selv om klozapin er blant de antipsykotika som hyppig gir metabolske bivirkninger, har populasjonsstudier antydet at pasienter med schizofreni som langtidsbehandles med klozapin har lavere total dødelighet sammenlignet med pasienter som bruker andre antipsykotika. Rådgivning og forebyggende tiltak mot metabolsk syndrom anbefales.

Svar: Varighet av klozapinbehandling
Ifølge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for klozapin kan effektiv behandling for mange behandlingsresistente schizofrene pasienter ofte fortsette med en lavere vedlikeholdsdose, etter oppnådd maksimal terapeutisk effekt, uten at varighet omtales nærmere (1). Alle eksisterende retningslinjer for behandling anbefaler at pasienter som oppfyller diagnosekriteriene for schizofreni og andre langvarige psykoselidelser, tilbys forebyggende behandling med antipsykotiske legemidler. Det mulige unntaket i denne anbefalingen er pasienter med svært kortvarige psykoseepisoder uten negative psykososiale konsekvenser (2). Selv om behandlingsvarighet angis som minst to år etter første psykotiske episode, og minst fem år etter andre episode, er lengre behandling indisert ved dårlig premorbid funksjon, sykdomsutvikling over tid samt langsom effekt av behandlingen (3).

RELIS skrev i 2021 en artikkel (4) om klozapins mange dimensjoner og paradokser og konkluderte da med følgende: Klozapin er i dag det mest effektive antipsykotiske legemiddelet, men bruken er foreløpig begrenset til pasienter med behandlingsresistent schizofreni eller pasienter som har fått alvorlige nevrologiske bivirkninger av andre antipsykotika. Nøytropeni og agranulocytose er alvorlige bivirkninger, som er årsaken til livslang månedlig monitorering av leukocytter hos pasienter som behandles med klozapin. Det er dog estimert at forekomsten av agranulocytose sannsynligvis er under 1%, der omkring én av mellom 5000 og 10000 pasienter (0,01-0,02%) som behandles med klozapin dør som følge av nøytropeni/agranulocytose. Til sammenligning er livstidsrisikoen for selvmord trolig omkring 5-10% for personer med schizofreni, altså én av mellom 10 og 20. Klozapin er blant de antipsykotika som hyppig gir metabolske bivirkninger. Til tross for dette har populasjonsstudier antydet at pasienter med schizofreni som langtidsbehandles med klozapin har lavere total dødelighet sammenlignet med pasienter som bruker andre antipsykotika. Dokumentasjonsgrunnlaget for å si at det foreligger en assosiasjon mellom behandling med klozapin og pneumoni er begrenset, og det er foreløpig ikke grunnlag for å si om det foreligger en kausal sammenheng. Gitt dagens kunnskap om nytte-/risikoforholdet for klozapin ved behandlingsresistent schizofreni er det spørsmål om bruken skulle vært mer utbredt, om dosering er optimal, og om monitorering for nøytropeni er for omfattende.

Pasienters opplevelse av klozapinbehandling angis av en kilde som i hovedsak positiv, til tross for en relativt høy forekomst av bivirkninger. Klozapin er det mest effektive antipsykotika for reduksjon av totalt mortalitet hos pasienter med behandlingsresistent schizofreni, og flere kilder angir at det oftere bør brukes i slike tilfeller, men at behandlere kan være for restriktive (5, 6).

Klozapin et såkalt atypisk antipsykotisk middel, med effekt på et vidt spekter av reseptorer, med lavere affinitet for D2-reseptorer enn for 5HT2-reseptorer (7). Både antallet kolinerge reseptorer og andre reseptorer som klozapin hemmer i sentralnervesystemet kan være oppregulert siden pasienten har brukt legemidlet i lang tid. Ved seponering vil pasienten derfor kunne få oppblussing av sin psykose og økte kolinerge effekter (8).

Dersom pasienten har et sterkt ønske om seponering, anbefales det å vurdere dette grundig. Hvis pasienten tidligere har vært meget dårlig under psykoseepisodene, bør man være særlig forsiktig med seponering av klozapin. Det samme gjelder hvis pasienten under psykoseepisodene har vært til alvorlig fare for seg selv eller andre. Spørsmålet er om pasienten er i en situasjon hvor det tåles en ny psykose (9). Særlig forsiktighet bør utvises ved nedtrapping og seponering av klozapin. Ved beslutning om seponering kan man ved de(t) første trinn(ene) vurdere en 10% dosereduksjon. Minste tablettstørrelse må seponeres i ett trinn, og det bør gå minst to måneder mellom hvert nedtrappingstrinn. Beslutning om å stoppe eller reversere nedtrapping bør tas på grunnlag av monitorering av psykotiske symptomer og nedtrappingsreaksjoner. Serumkonsentrasjonsmålinger kan være til hjelp for å forstå uventede reaksjoner. Ved seponering av klozapin er monitorering av psykose og kolinerge symptomer særlig viktig (10). Ved alvorlige tilstander bør nedtrappingen gå over 6-12 måneder. Ved tegn til forverring under nedtrappingen økes dosen raskt til tidligere dosering. Brå seponering og veldig rask nedtrapping er ugunstig (11).

Langtidsbruk og bivirkninger
Siden pasienter med schizofreni og behandling med annengenerasjons antipsykotika har økt risiko for kardiovaskulær sykdom bør de screenes for metabolsk sykdom og følges opp med livstilssrådgivning for å forebygge vektoppgang, samt tilrådes røykeslutt når det er aktuelt (6).

De fleste antipsykotika er kjent for å gi metabolske bivirkninger, inkludert vektøkning (12). Metabolske bivirkninger øker den kardiovaskulære risikoen, og både medikamentelle og ikke-medikamentelle tiltak bør derfor optimaliseres for å redusere denne risikoen i størst mulig grad. Kostveiledning, vektreduksjon (hvis indisert), fysisk aktivitet, kontroll av langtidsblodsukker og lipider bør anbefales (13). De fleste bivirkningene debuterer tidlig i behandlingsforløpet, men metabolske bivirkninger er langtidseffekter. Den nasjonale faglige retningslinjen for utredning, oppfølging, og behandling av personer med psykoselidelser omtaler i liten grad spesifikk oppfølging ved bruk av antipsykotika. Seksjon for psykosebehandling på Gaustad har laget et oppfølgingsskjema for vekt, metabolske parametre, samt EKG ved bruk av antipsykotika. De foreslår EKG før oppstart, ved 12 uker og deretter årlig (14).

Tromboemboliske hendelser under klozapinbehandling angis som sjeldne, men forhøyet risiko og er rapportert for både lave og høye doser klozapin. Det er størst risiko for kardiovaskulære hendelser de første seks månedene av behandlingen. Det er eksempler fra litteraturen hvor behandling er fortsatt også etter emboli, noe som reflekterer en trend der klozapinbehandling kontinueres oftere etter tromboemboliske hendelser nå enn før (15).

Agranulocytose kan utvikle seg hos nesten 1% av pasientene som får klozapin, men dette kommer som regel ganske tidlig i behandlingsforløpet, gir økt risiko for bakterielle infeksjoner og reverseres som regel ved seponering (16). Det er derfor noe diskusjon rundt nødvendigheten av hyppig monitorering hos pasienter som har stått på klozapin over tid (ett år) (17). Etiologien bak nøytropeni som bivirkning av antipsykotika er ikke fullstendig klarlagt. Risikoen for nøytropeni ved klozapinbehandling synes ikke å være korrelert til dose eller serumkonsentrasjoner av klozapin, og bivirkningen er derfor ikke å regne som doseavhengig (17, 18). Nyere studier tyder på at bivirkningen opptrer med omtrent samme hyppighet ved behandling med andre antipsykotika (17).

Kun en fjerdedel av pasienter med mild nøytropeni utvikler alvorlig nøytropeni (1, 17). Ved mild nøytropeni vil noen kilder foreslå å vurdere kontinuasjon med klozapin, og adekvat behandling av alvorlig psykotisk lidelse er et viktig moment i denne vurderingen. Ved tegn til utvikling av mer alvorlig nøytropeni anbefales seponering, og konferering med hematolog, inkludert vurdering av behandling med vekstfaktor (1, 19).

På lang sikt for økt risiko for malign hematologisk sykdom med omtrent 20 ekstra tilfeller per 100.000 pasientår. Langtidsbehandling med antipsykotika er forbundet med lavere mortalitet sammenlignet med ingen bruk av antipsykotika. Klozapin ser ut til å være forbundet med vesentlig lavere mortalitet enn andre antipsykotika (20). Det er rapportert økt risiko for venøs tromboemboli ved behandling med klozapin (16, 17).

Det er vel så viktig å prioritere optimal behandling av grunnsykdommen, som utgjør en større risiko enn det lett leukopeni gjør, ifølge overlege ved hematologisk avdeling. Dersom ikke alvorlig leukopeni eller infeksjoner oppstår, eller ikke nøytrofile granulocytter synker under 1 x 10^9/L i perifert blod, kan klozapinbehandling som oftest opprettholdes. Siden slike bivirkninger ofte ses tidlig i behandlingsforløpet, blir faktorer relatert til metabolsk syndrom mer viktige å forebygge, som å unngå tobakk, inaktivitet, vektøkning, forhøyede blodsukker- og lipidverdier (21).

Spesielt den første måneden av behandling med klozapin ser ut til å forårsake en inflammatorisk respons ved økte pro-inflammatoriske cytokiner og CRP. Effekten ser ut til å forsvinne over tid. Samtidig utvikler en stor andel av pasientene feber og influensalignende symptomer, som i de fleste tilfeller er ufarlig, men som også kan være de første symptomene på mer alvorlige bivirkninger. Eksempelvis kan en økning i CRP være et symptom på myokarditt. Klozapin er forbundet med en økt risiko for myokarditt, men den økte risikoen for myokarditt er størst de første to månedene av behandlingen (22).

Flere antipsykotika kan gi økning av hjertefrekvensen, men risikoen er størst ved bruk av klozapin. Det er vist at klozapin øker risikoen for myokarditt/kardiomyopati til mellom 1/20 000 og 1/1000. Risikoen er størst den første måneden etter behandlingsstart (16).

Faren for epileptiforme kramper med økt dose. Hvis man regner med en generell risiko på 1% for kramper ved schizofreni, og en 1% risiko for kramper av antipsykotika generelt er faren for kramper ved bruk av klozapin i samme størrelsesorden som for agranulocytose ved bruk av normale doser, ifølge en kilde (23).

1. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Leponex. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. september 2021).
2. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging av personer med psykoselidelser. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/ (Sist faglig oppdatert: 13. juni 2022).
3. Norsk legemiddelhåndbok. Schizofreni. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. mai 2024).
4. Steen SW, Schjøtt J. Klozapin – et antipsykotikum med mange dimensjoner og paradokser. https://relis.no/artikler/28120 (Publisert: 21. oktober 2021).
5. Bittner RA, Reif A et al. The ever-growing case for clozapine in the treatment of schizophrenia: an obligation for psychiatrists and psychiatry. Curr Opin Psychiatry. 2023; 36(4): 327-36.
6. Crawford P, Go KV. Schizophrenia. Am Fam Physician. 2022; 106(4): 388-96.
7. RELIS database 2022; spm.nr. 9025, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
8. Opdal MS. Syk av sykdom, rus eller medikament? Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 52.
9. Miura G, Tanaka K et. Al. Clinical Outcomes after Clozapine Discontinuation in Patients with Schizophrenia: A Systematic Review. Pharmacopsychiatry 2022 Epub ahead of print.
10. Legeforeningen. Kliniske råd for nedtrapping og seponering av antipsykotiske legemidler 2020. https://www.legeforeningen.no/
11. Oslo Universitetssykehus. E-håndbok. Klinikk psykisk helse og avhengighet (PHA). Oppstart, vedlikeholdsbehandling og prøveseponering av antipsykotikum. https://ehandboken.ous-hf.no/document/140482 (Godkjent fra: 8. april 2022).
12. Stroup TS, Marder S. Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management. Version 2838.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 14. november 2023).
13. Andreassen OA, Bentsen H. Metabolske og kardiovaskulære bivirkninger av moderne antipsykotika. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124(2): 181–2.
14. RELIS database 2023; spm.nr. 16664, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
15. RELIS database 2024; spm.nr. 9836, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
16. Norsk legemiddelhåndbok. Antipsykotika. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 1. oktober 2022).
17. Torp HA, Nystøyl B. Nøytropeni ved behandling med antipsykotika. Tidsskr Nor Legeforen 2020; 140(8): 793-5.
18. RELIS database 2019; spm.nr. 11134, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
19. De Berardis D, Rapini G et al. Safety of antipsychotics for the treatment of schizophrenia: a focus on the adverse effects of clozapine. Ther Adv Drug Saf 2018; 9(5): 237-56.
20. Norsk elektronisk legehåndbok. Schizofreni. https://legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 16. januar 2024).
21. Overlege. Hematologisk avdeling, St. Olavs hospital, pers.medd. 3. juni 2024.
22. RELIS database 2022; spm.nr. 8955, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
23. Caetano D. Use of anticonvulsants as prophylaxis for seizures in patients on clozapine. Australas Psychiatry 2014; 22(1): 78-83.